酒精性肝病患者戒酒失败原因分析*

夏 洁,张亚飞,李 芳,徐思洁,张振华

当今,酗酒是一个重要的公共卫生问题。酒精消费引起的疾病导致全球每年超过300 万人死亡[1],每年因酗酒造成死亡人数约占全球死亡人数的4%[2]。酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病,初期通常表现为单纯性脂肪肝,进而可发展成酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis,ASH)、肝纤维化和肝硬化[3]。据粗略估计,西方国家ALD患病率约为6%[4, 5]。在欧洲,ALD是慢性肝病最常见的原因,占肝硬化病例的75% 以上[6],而45%～60%肝硬化死亡与酒精有关[7]。近年来,随着经济的快速发展和人民生活水平的提高,饮酒人数逐年增多,我国ALD发病率也迅速上升。酒精中毒已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因,严重危害人民健康。ALD的发病机制尚未完全明确。研究表明,氧化应激、肠道微生态改变、遗传变异、乙醛介导的毒性及细胞因子和趋化因子诱导的炎症等因素可能与ALD的发生发展有关[8-10]。目前,ALD尚无特效的治疗药物,主要措施包括戒酒、营养支持、护肝、抗炎、对症治疗酒精性肝硬化及其并发症、肝移植等综合治疗[11],其中,戒酒是防治ALD的关键,在一定程度上可防止病情进一步进展。研究显示,嗜酒者在戒断后一年内复饮率为70%～80%[12]。由于存在过度饮酒、酒精依赖和戒酒依从性差等现象,ALD患者整体戒酒成功率不高,约为37.7%[13]。目前,国际和国内关于ALD患者戒酒失败的影响因素的临床研究不多,且缺乏针对ALD患者良好的戒酒方法,导致ALD治疗难度大,预后不良。本研究旨在分析影响ALD患者戒酒失败的因素,从而为临床制定戒酒干预措施提供指导,以降低酒精对肝脏的损害。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2021年2月～2022年6月安徽医科大学第二附属医院感染病科就诊的ALD男性患者149例,诊断符合2018年中华医学会肝病学分会脂肪肝和ALD学组修订的ALD诊疗指南的标准[3]。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)男性;(3)饮酒时间≥5年,折合乙醇量≥40 g/d,或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80 g/d。排除标准:(1)未成年人;(2)女性;(3)病情严重,预计生存期<3个月者。本研究通过我院医学伦理委员会审核,所有患者签署知情同意书。

1.2 检测与检查 使用日本 Sysmex XE-2000 全自动血液分析仪检测血常规;使用 Beckman AU5800 型全自动生化分析仪检测血生化指标;使用法国 STAG 公司提供的全自动血凝分析仪及其配套试剂盒检测血浆凝血酶原时间(PT);使用美国 ArchiTect i2000SR 全自动免疫分析系统及其配套试剂检测血清自身免疫抗体;使用My lab8和OSHIBA-aplio500型彩色多普勒超声诊断仪、Siemens definition AS40 多排螺旋CT、西门子3.0T(MAGNETOM Verio)磁共振仪和深圳回波医疗器械有限公司生产的Fibroscan Q等进行肝脏超声、CT、MRI、无创肝纤维化等影像学检查。

1.3 酒精依赖程度调查 采用“酒精应用障碍筛查量表”(alcohol use disorders identification test,AUDIT)调查。该量表由10个项目组成[14],每个项目最低得分0分,最高得分4分,总分0～40分。AUDIT是用于筛查危险饮酒和有害饮酒的量表,在世界进行过多中心的信度和效度测定,证明可靠性较高,已在世界上广泛应用[15]。对于已经戒酒超过一年的患者,则按其戒酒前一年内的饮酒情况填写。AUDIT总分低于8分为风险水平Ⅰ区,8～15 分为风险水平Ⅱ区,16～19 分为风险水平Ⅲ区,20～40分为风险水平Ⅳ区,酒精依赖者为风险Ⅳ区,即总分≥20分者为存在酒精依赖[16-18],总分<20分者为非酒精依赖。

1.4 病情严重程度的判断标准 本研究将患者的病情严重程度分为以下4型:即(1)轻症肝病:达到ALD的诊断标准,但血生物化学指标、影像学和组织病理学检查等基本正常或轻微异常;(2)脂肪肝:肝脏超声、CT和Fibroscan等影像学检查符合脂肪肝的诊断标准,血清ALT、AST或GGT水平轻微异常;(3)肝炎:血清ALT、AST或GGT水平升高,可有血清总胆红素水平升高,伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症ASH是指ASH患者出现肝功能衰竭的表现,如黄疸、凝血机制障碍、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等,常伴有内毒素血症;(4)肝硬化/肝癌:有肝硬化或肝癌的临床表现、血清生物化学指标异常、瞬时弹性成像、肝脏CT和/或增强MRI等影像学检查的典型改变。

1.5 家人对饮酒行为关心程度的定义 按照患者对AUDIT第10项问题“你的亲戚好友、医生或者其他卫生工作者有没有关心过你的饮酒问题,并劝导过你戒酒?”的回答,0～1分为不关心,2～3分为偶尔关心,4分为经常关心。

2 结果

2.1 一般资料 在纳入的149例ALD患者中,单纯ALD 88例, ALD合并慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)49例,合并慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)3例,合并急性戊型肝炎(acute hepatitis E,AHE) 4例,合并原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)1例,合并药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)2例,合并自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)和DILI者1例,合并肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)1例。

2.2 两组临床资料比较 在初次就诊劝导戒酒后随访3个月时,成功戒酒96例(64.4%);戒酒成功与失败组年龄、饮酒时间、病因、有无酒精依赖和病情严重程度存在显著性统计学差异(P<0.05,表1)。

表1 两组临床资料[%,M(P25,P75)]比较

2.3 影响ALD患者戒酒失败的独立危险因素分析 将上述有统计学意义的指标带入二元Logistic回归分析发现,有酒精依赖、单纯ALD、轻症肝病、脂肪肝和肝炎是影响ALD患者随访3个月时戒酒失败的独立危险因素(P<0.05,表2)。

2.4 ALD患者累计戒酒情况 在初次劝导戒酒后随访至2022年10月,平均随访14.5±2.4个月;在随访期间6例成功戒酒后死亡,75例(52.5%)成功戒酒。

3 讨论

治疗ALD包括戒酒、营养支持、治疗肝损伤、对症治疗肝硬化并发症、提高生活质量等,其中戒酒是关键。病情复发和加重与持续饮酒相关。临床上,因不能彻底戒酒而使病情发展或难以控制的情况十分多见。本研究旨在探讨ALD患者戒酒失败的影响因素,从而为ALD患者成功戒酒提供指导。

在我国,ALD患者中男性占绝大多数[13]。影响ALD患者戒酒行为的因素复杂多样。本研究对可能的因素进行分析,发现ALD患者戒酒失败可能与相对年轻、饮酒时间相对较短、存在酒精依赖、单纯ALD和病情较轻有关。由于较年轻的患者工作应酬多、饮酒时间较短、病程短、病情较轻,导致患者对ALD及饮酒的危害不以为然,而容易戒酒失败。

有无酒精依赖是戒酒成功与否最重要的影响因素[14,15]。有酒精依赖的患者戒酒失败的风险是无酒精依赖患者的8.868倍(95%CI=3.480～22.602),可能为酒精依赖患者较非酒精依赖患者饮酒频率更高、饮酒量更大,晨起饮酒、不能抑制的饮酒、失忆、受伤、耽误工作或懊悔等事件发生更频繁,导致酒精依赖患者成瘾性大,戒断症状重,自控力差,面对酒精相关线索时,越容易产生复饮行为,因此戒酒较无酒精依赖者困难。临床医生在诊疗过程中应当采取逐渐降低饮酒量的方法,根据患者酒精依赖情况适当应用苯二氮卓类药物,如地西泮、氯硝西泮、劳拉西泮等,抗酒渴求药,如阿坎酸、纳美芬等或应用酒增敏药,如双硫仑、利培酮、巴氯芬等,或可有效[16-19],必要时提供心理干预治疗[19],从而帮助患者减少饮酒量或成功戒酒。

病因与ALD患者能否成功戒酒密切相关。本研究显示,与ALD合并其他肝病患者比,单纯ALD患者戒酒失败的风险更高(OR=2.817,95%CI=1.069～7.240)。ALD 合并其他慢性肝病患者病情更重,预后更差[20]。酒精与嗜肝病毒感染可产生协同肝毒性[13]。同时感染HBV或HCV将促进ALD进展,加快肝损伤的速度[21]。

病情严重程度也是ALD患者能否成功戒酒的又一重要因素。肝硬化或肝癌患者预后较差,容易发生自发性细菌性腹膜炎、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症,危及生命。这些患者依从性好,因而戒酒成功率较高,而轻症肝病和脂肪肝患者往往存在侥幸心理,认为自己目前身体状况尚可,因此戒酒失败率较高。医生在诊疗过程中,或许可以通过适当地解释病情,告知轻症肝病可以发展成为脂肪肝或肝炎阶段。如果继续饮酒则很有可能进一步发展为肝硬化,甚至肝癌,以此引起患者对戒酒的重视。