慢性心力衰竭神经调节治疗技术的应用与研究进展

郭炳辰 唐昊 李光辉 段宇辰 涂应锋

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，以多种病理生理机制作用下的心脏重构为主要特征，是大多数心血管疾病的终末期表现。由于慢性心力衰竭的复杂性和多样性，与多种危险因素、症状和并发症相关，以及尚未完全了解的病理生理机制，慢性心力衰竭仍是心血管医师需要应对的重大挑战之一。尽管从药物治疗到心脏移植，慢性心力衰竭治疗取得了很大进展，但慢性心力衰竭患者的总体预后仍然很差。在慢性心力衰竭中，神经激素、交感神经和炎症浸润之间的相互作用，为心脏重塑提供了病理生理环境。而神经调节治疗可以改善慢性心力衰竭患者的心脏重塑、生活质量和预后。此外，随着医疗技术的迅速发展与应用，这种治疗措施的潜力正在不断扩大。自主神经干预治疗心力衰竭的靶点和措施也很多，包括经导管去肾交感神经术（renal denervation，RDN）、内脏大神经（greater splanchnic nerve，GSN）消融术、迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）、肺动脉去神经术（pulmonary artery denervation，PADN）和心脏收缩调节器（cardiac contractility modulation，CCM）等。自主神经调控除了治疗慢性心力衰竭外，还可以治疗心律失常、高血压病、冠心病、肺动脉高压等心血管疾病［1］。

1 RDN

RDN通过消融肾神经导致肾和全身的肾传入和传出交感神经活动减少，是一种安全有效减轻交感神经过度激活的方法［2］。RDN最初是为了通过调节交感神经过度激活，来降低高血压控制不佳患者的动脉血压。然而，最近，多项研究调查了RDN对射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的影响。

美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）将HFrEF的心力衰竭定义为左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的收缩功能障碍，伴有或不伴有充血症状［3］。在心力衰竭的交感神经激活中，去甲肾上腺素释放与发病率和死亡率密切相关，而RDN可显著降低肾去甲肾上腺素和循环中血管紧张素Ⅰ和Ⅱ含量，并增加循环中脑钠肽水平。初步研究表明，RDN不仅可以减少交感神经活动，降低血压，还可以降低心率，并且与减少心肌肥大、改善葡萄糖耐量和改善微量白蛋白尿相关，在管理慢性心力衰竭患者的水和电解质代谢方面发挥积极作用［4］。同时，RDN减少肾交感神经活动，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS），增加循环内脑钠肽水平，改善左心室重构，从而改善HFrEF患者心功能，没有低血压或晕厥的发生［5-6］。最近一项荟萃分析表明，双侧RDN在HFrEF患者中似乎安全且耐受性良好，可以有效增加LVEF和运动耐量，并改善了HFrEF患者的体征和症状，在不影响肾功能的情况下稍微降低了收缩压和舒张压。纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能显著降低，平均6 min步行试验距离增加，N末端B型脑钠肽前体（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NTproBNP）水平降低。左心室收缩末期和舒张末期内径也显著减小，但需要在样本量更大和随访时间更长的研究中得到证实［7］。

HFpEF患者主要特征是LVEF正常（LVEF≥50%）、左心室充盈压升高以及心室和动脉硬度增加。与HFrEF不同，针对神经激素通路的疗法对HFpEF的益处较小。Kresoja等［8］研究了RDN对HFpEF患者的影响。回顾性分析了接受RDN的患者，发现这些患者中约有60%符合HFpEF的标准。该小组证明，与无心力衰竭患者相比，接受RDN的HFpEF患者血流动力学发生改变，心输出量、血管和左心室硬度增加。Mahfoud等［9］研究了RDN对心肌应力参数的影响。在接受RDN的55例患者中，有16例符合HFpEF的标准，通过心脏磁共振成像评估整体纵向应变有显著改善，左心室舒张功能有所改善。RDN降低了交感神经活动、心室后负荷和动脉硬度，有助于恢复心室-动脉耦合，RDN可能是HFpEF的可行治疗策略之一［10］。慢性心力衰竭患者易患各种类型的室性心律失常。Yamada等［11］通过RDN阻止了心脏交感神经过度激活、心室重构和心室颤动的发生。Howson等［12］证明了RDN在减少植入式心脏除颤器治疗、减少室性心律失常发作次数、抗心动过速起搏和除颤器电击方面具有显著效果。RDN靶向消融肾交感神经已被证明是安全、可行和有效的，为慢性心力衰竭患者提供了治疗希望。期待更大规模的随机对照试验的结果，以进一步阐明RDN在心力衰竭管理中的作用并提供更多证据。

2 GSN 消融术

在慢性心力衰竭中，由于交感神经系统长期处于过度激活状态，交感神经通过GSN向内脏血管床传递信号，导致内脏血管收缩，回心血量增加，将血液转移到心脏和肺，从而增加心脏前负荷和中心静脉压。GSN消融术通过选择性阻断内脏循环的交感神经信号，减少交感神经刺激，从而对血容量再分配，增加心脏供血能力，改善慢性心力衰竭患者的生活质量，目前这种方法仅适用于HFpEF患者［13］。在慢性心力衰竭患者中，切除或消融右侧GSN可以减少过度的内脏血管收缩，减少静脉回流，从而减少回心血量，降低心脏前负荷，改善HFpEF患者对容量变化的管理，提高生活质量和运动能力［14］。右侧GSN的永久消融手术，将消融导管送至右侧GSN附近的T10和T11水平的肋间静脉中。通过射频消融或冷冻消融、脉冲电场消融方法，可以改善心力衰竭的血流动力学，降低肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP），使运动期间的心内充盈压降低，改善患者心输出量和运动能力，在术后24 h就可以出现改变，也称为容量管理的内脏神经消融［15］。Fudim等［16］首次人体研究纳入了11例HFpEF患者，NYHA心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，接受了右侧GSN消融术，消融术后随访1～12个月证实了右侧GSN消融是安全、有效的，改善了慢性心力衰竭患者的主要临床指标（NYHA心功能分级、6 min步行试验距离），未出现与消融相关的不良心脏事件或临床后遗症。在另一项研究中，验证了右侧GSN消融对HFpEF患者安全性和有效性，进行了心肺运动试验和侵入性血流动力学评估，右侧GSN消融降低了肺动脉压和PCWP，提高6 min步行试验距离，NYHA心功能显著改善，对心输出量和心肺运动产生了有利影响［17］。GSN消融会产生一些生理性反应，如胃肠动力亢进、腹泻和腹部绞痛，短暂性低血压，恶心和呕吐，多发生于术后72 h内，永久性右侧GSN消融耐受性良好，暂时性胃肠道功能亢进和暂时性低血压的发生率较低［18］。目前研究证实了右侧GSN消融对治疗HFpEF患者有效且安全，但目前研究随访时间短，规模较小，对HFpEF患者长期效果尚不清楚，是否有消融相关的晚期不良心脏事件或临床后遗症还无法确定，期待更大规模的随机对照试验的结果。

3 VNS

自主神经调节失衡，交感神经过度激活和迷走神经张力降低，是心力衰竭病理生理学机制的重要组成部分之一。VNS是一种神经调节疗法，选择性VNS对心律失常、心搏骤停、心肌缺血/再灌注损伤和心力衰竭可以产生积极影响，通过调节自主神经活性，拮抗交感神经的过度兴奋治疗心力衰竭［19］。INOVATE-HF试验［20］通过增加HFrEF患者中的迷走神经张力，评估了VNS对HFrEF患者的安全性和有效性。结果显示，VNS不会降低HFrEF患者的死亡率或心力衰竭事件发生率。然而在慢性心力衰竭中，迷走神经活动减少与死亡率增加失代偿相关。压力反射激活疗法联合VNS神经调节治疗改善了HFrEF患者左心室功能、心力衰竭临床参数，包括NYHA心功能分级、LVEF等指标［21］。动脉血压已被认为是左心室后负荷的主要指标，VNS通过增加迷走神经张力，降低动脉血压、左心室后负荷，预防慢性心力衰竭急性失代偿发生，从而改善慢性心力衰竭患者的心脏功能［22］。ANTHEM-HF研究［23］利用颈VNS的自主调节疗法是安全、有效的，可以改善有症状的心力衰竭和HFrEF患者的自主神经张力、临床症状和心脏功能。ANTHEM-HFpEF研究［24］是一项评估VNS在有症状的心力衰竭和HFpEF（LVEF≥50%）或射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF；LVEF 40%～49%）患者中的安全性和可行性的研究，研究纳入52例HFpEF、HFmrEF、NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级和LVEF≥40%患者。12个月随访时，NYHA心功能分级、6 min步行试验和生活质量均得到改善，不良事件发生率很低。全身炎症状态在HFpEF的发展中起着核心作用，Elkholey等［25］动物实验证实了低水平VNS可以降低血压、心率变异性，减少炎症细胞因子、巨噬细胞浸润和纤维化。VNS通过其抗炎和抗纤维化作用，逆转了HFpEF心脏中失调的炎症信号通路，从而改善了HFpEF大鼠模型的心脏功能。此外，Stavrakis等［26］人体研究中证实了3个月以上的低水平VNS，使HFpEF患者的超声心动图中的左心室整体纵向应变、炎性因子、生活质量和运动能力得到明显改善。VNS对自主神经功能、LVEF、6 min步行试验、NYHA心功能分级和心电稳定性可以产生有益影响，VNS通过减少氧化应激、细胞凋亡和炎症反应来保护心肌细胞，从而延缓心力衰竭进展，降低恶性室性心律失常发生风险，减轻自主神经功能障碍［27］。目前研究证实VNS对HFpEF和HFrEF的患者均能产生有利影响。但是神经刺激特别是VNS的临床效用和安全性仍有待确定，需要大规模的随机对照试验，以进一步优化VNS剂量、刺激特性、相关不良反应以及合适心力衰竭患者的选择。

4 PADN

慢性心力衰竭患者的左心室充盈压升高，随着压力反向传导，肺静脉压力升高，随着病程进展与肺血管重塑，最后可以发展为肺动脉高压，其形成机制可能与肺动脉血管重塑和交感神经过度激活有关［28-29］。肺动脉高压根据病因分为5组。两种最普遍的形式是动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）和左心疾病引起的肺动脉高压（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）。PH-LHD是肺动脉高压的最常见原因，诊断标准为右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、PCWP＞15 mmHg，且肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≤3 Wood［30］。目前对于PAH的常规疗法有PAH的靶向药物治疗和手术治疗（如房间隔造口术、经皮球囊肺血管扩张成形术），但对于继发于左心衰竭的PAH患者，常与不良临床事件相关，靶向药物治疗的益处尚不清楚，且并未在指南中推荐［31］。PADN是一种经皮肺动脉介入治疗技术，通过导管消融技术（射频消融、冷冻消融和超声冲击）损伤肺动脉主干及其分叉中压力感受器反射的传入和传出纤维，从而抑制交感神经活性、增加心排出量、降低肺动脉压力、抑制肺动脉病理性重构、改善患者运动耐力和心脏功能［32］。肺动脉顺应性降低可能是左心衰竭相关的PAH最早指标，通过测量肺动脉整体纵向应变，可以评估PAH患者预后［33-34］。在PADN-CFDA研究［35］中将128例PAH患者按1∶1随机分为PADN组和假手术组，PADN降低了PAH患者的肺动脉压力，改善了中高风险PAH患者6个月随访期间的运动能力、NT-proBNP水平、血流动力学状态和临床结果。PADN-5研究［36］纳入了98例继发于左心衰竭的肺动脉高压患者，被随机分配到PADN或西地那非组。两组患者均接受了标准的心力衰竭药物治疗，随访6个月发现，与西地那非组相比PADN改善了左心衰竭相关肺动脉高压患者的血流动力学和临床结果。Witkowski等［37］研究了PADN对继发于左心衰竭（HFrEF）的肺动脉高压患者的疗效，应用环状射频围绕远端肺动脉主干、左肺动脉和右肺动脉进行，每个消融点的温度为45°C，能量为10 W。结果表明PADN增加了6 min步行试验距离，降低了肺动脉收缩压、肺血管阻力、临床恶化率。PADN与肺动脉重塑、血流动力学和心脏功能的改善有关，从而改善继发于左心衰竭的PAH患者的预后［38］。Romanov等［39］将PADN用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者，50例肺动脉内膜切除术后但仍有残留的CTEPH患者，随机接受PADN治疗或药物治疗。在12个月的随访中，PADN组肺血管阻力明显降低，同时改善了心肺运动能力。但由于缺乏大规模随机对照临床试验以及1年以上随访的长期数据，该技术在当前实践中的应用范围仍然有限。PADN降低肺动脉压力以及肺血管阻力，但不会使肺血流动力学正常化。PADN术后肺微循环变化（毛细血管前后阻力、毛细血管滤过系数）的问题值得进一步研究。PADN作为治疗继发于左心衰竭的PAH有效和安全的手术之一，可以为慢性心力衰竭患者提供新的治疗选择，但需要进一步研究来评估PADN的长期临床影响和安全性。

5 CCM

从广义上讲，神经调节治疗技术包括神经调节，例如RDN、GSN、VNS、PADN，还包括电刺激，例如CCM和心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）。

CCM为了增强自身的心肌收缩力，对右心室间隔施加高电压（7.5 V）、持续时间（20 ms）双相电刺激， 通过针对动作电位的绝对不应期阶段，这些高振幅非兴奋性双相电信号不会触发新的心肌收缩。这种非兴奋性刺激增强了钙离子流入心肌细胞，导致收缩力持续增加，而不增加心肌耗氧量，从而用于慢性收缩性心力衰竭的治疗［40］。FIXHF-5C2研究［41］强调了CCM对具有NYHA心功能分级Ⅲ/Ⅳ级症状的轻中度左心室功能障碍（LVEF 25%～45%），QRS波＜130 ms心力衰竭患者的益处。研究结果显示，使用CCM治疗后，峰值摄氧量、6 min步行试验和NYHA心功能分级得到持续改善。Tint等［42］初步研究中，纳入20例有症状的HFrEF患者，NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，LVEF≤35%的患者。经过12个月的随访，CCM已被证明可以改善心力衰竭患者的临床症状、运动耐量和生活质量，并降低HFrEF患者的住院率，即使在心房颤动的患者、植入心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）和CRT的患者中也是如此。既往关于CCM治疗的研究主要集中在HFrEF患者中，而在CCM-HFpEF研究［43］中，纳入47例NYHA心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级HFpEF患者，经过24周的随访评估CCM对HFpEF患者的疗效和安全性。结果表明CCM治疗可以改善HFpEF患者的健康状况，与接受CCM治疗的收缩功能障碍患者具有相同的安全性。MAINTAINED观察性研究［44］中NYHA心功能分级Ⅱ级心力衰竭患者也可能获益于CCM治疗。越来越多的证据表明，CCM治疗对HFpEF以及HFmrEF患者有益［45］。总之，这些研究证实了对于慢性心力衰竭患者，CCM治疗是安全的且可以提高运动耐量、NYHA心功能分级，降低心力衰竭恶化住院风险。对于QRS波不宽的慢性心力衰竭患者，CCM治疗心力衰竭备受期待。此外，CCM与兼具有植入型ICD和抗心动过缓起搏功能的CCM正在临床研究阶段，可降低慢性心力衰竭患者猝死的风险，改善心力衰竭患者心功能，提高缓慢性心率，降低同时植入ICD和CCM所导致的并发症发生率［46］。CCM植入后能够有效改善慢性心力衰竭患者心功能，主要是HFrEF患者的心功能，逆转心脏重构。但相较于CRT，CCM还需要更多循证医学证据支持，未来的研究将明确CCM在HFpEF、强制性心室起搏和房性心律失常的心力衰竭患者中的疗效和安全性。

6 展望

慢性心力衰竭是一种进行性疾病，随着疾病的进展反复加重，预后明显恶化。从预防到发病后管理的多方面治疗对于控制慢性心力衰竭进展至关重要。慢性心力衰竭的神经调节治疗是挽救生命、保持心脏功能、改善生活质量和预后的重要手段之一。慢性心力衰竭神经调节治疗的优点在于减少多种药物治疗和患者对药物治疗依从性的需求。针对不同解剖和生理机制的多种神经调节技术和器械正在临床研究和开发中，旨在缓解慢性心力衰竭患者症状并改善生活质量，并且器械长期性能和安全性需要得到证明。慢性心力衰竭神经调节治疗涉及多种创新方法，旨在解决诸如心室重构、心肌收缩性和神经体液调节等问题。随着慢性心力衰竭神经调节机制的研究迅速发展，神经调节治疗技术的潜力和治疗范围正在不断扩大，对慢性心力衰竭管理和治疗带来很大的希望。

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