低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗急性肺栓塞临床研究*

刘秋红，苏 抗，高海燕，柳锋岩

（1.北京市顺义区医院，北京 101300； 2.首都医科大学附属北京地坛医院，北京 100015）

急性肺栓塞是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉致肺循环障碍的一种临床综合征［1］，临床典型症状为呼吸困难、胸痛、晕厥、烦躁不安、咯血等［2］，发病率和死亡率均较高，存在肺栓塞、深静脉血栓或近1 个月内有手术史或制动史患者的发病率更高［3］。肺栓塞栓子主要为空气、脂肪、羊水、异物、血栓等物质经由静脉途径至右心再进入肺动脉，并使其部分或完全阻塞，常引起急性呼吸和循环障碍，且血栓主要来源为下肢静脉。急性肺栓塞治疗常选择溶栓和抗凝治疗，以纠正右心功能、低氧血症不全和低血压症状，治疗无效时选择介入治疗或外科手术治疗［4］。利伐沙班为新型口服抗凝剂，低分子肝素为临床常用抗凝药物，均有抗凝作用［5］，治疗急性肺栓塞疗效均较好［6］，但这2种药物对患者凝血功能的影响争议较大，且对患者治疗后血细胞变化的相关研究较少，而血细胞指标对于肺栓塞患者预后评估有一定价值［7］。故本研究中探讨了低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗急性肺栓塞的临床疗效，以及对患者凝血功能、血细胞指标的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合急性肺栓塞临床诊断标准［8］及肺栓塞严重程度分级［9］，经肺血管CT 造影确诊；近2 周未接受抗凝治疗；下肢深静脉血栓。本研究方案经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：严重肝、肾功能异常；伴肺源性心脏病、心脏病；妊娠期；对本研究中所用药物过敏。

病例选择与分组：选取北京市顺义区医院2020年4月至2021年6月收治的急性肺栓塞患者100例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各50例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=50）

1.2 方法

两组患者均予低盐饮食，普及肺栓塞相关知识，入院后均皮下注射低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060190，规格为每支1.0 mL∶5 000 AⅩaU）86 U/ kg，每12 h 给药1 次。在此基础上，对照组患者同时口服华法林钠片（上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022123，规格为每片2.5 mg），每天1 次，每次3.0 mg；观察组患者同时口服利伐沙班片（杭州朱养心药业有限公司，国药准字H20213384，规格为每片10 mg），每天1 次，每次20 mg。治疗5 d 后，监测国际标准比值（INR），INR 大于2 后再持续治疗2 d，然后停用低分子肝素钙，对照组仅用华法林钠片治疗，观察组患者仅用利伐沙斑片治疗。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）抽取患者治疗前后清晨空腹静脉血各5 mL，3 mL 使用L - 500 型医用离心机（上海利鑫坚离心机有限公司）离心10 min（转速为3 000 r/ min）后分离血清，2 mL加入乙二胺四乙酸二钾（EDTA-2K）抗凝，采用HF - 6000 型全自动血凝分析仪（湖南沪康离心机有限公司）检测血清凝血功能指标，包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（D- D）、纤维蛋白原（Fib），试剂盒均由上海鑫乐生物科技有限公司提供。2）采用MEK - 6400C 型全自动血细胞分析仪（上海光电医用电子仪器有限公司）检测红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）；采用酶联免疫吸附试验测定试剂盒（上海鑫乐生物科技有限公司）检测血清C 反应蛋白（CRP）水平。3）采用STAR8000E 型心电监护仪（深圳市科曼医疗设备有限公司）监测患者治疗前后的心率和呼吸频率，采用GEM4000 型动脉血气分析仪（上海聚慕医疗器械有限公司）监测血氧分压。4）记录患者治疗期间不良反应发生情况，包括牙龈出血、恶心呕吐、消化道出血、皮肤黏膜出血等。

疗效判定［10］：显效，临床症状基本消失，肺动脉收缩压下降超过30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）；有效，临床症状明显缓解，肺动脉收缩压下降10～30 mmHg；无效，临床症状与肺动脉收缩压均无明显变化。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=50］

表3 两组患者凝血功能指标比较（±s，n=50）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（±s，n=50）

表3 两组患者凝血功能指标比较（±s，n=50）Tab.3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups（±s，n=50）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.3 - 5）.

组别观察组对照组t值P值APTT（s）治疗前18.83±2.48 19.15±2.51 0.64 0.52治疗后27.79±3.23*23.26±3.15*7.10 0.00 PT（s）治疗前9.58±2.53 9.46±2.62 0.23 0.82治疗后14.17±3.68*11.79±3.35*3.47 0.00 D-D（mg/L）治疗前2.62±1.13 2.56±1.15 0.26 0.79治疗后1.16±0.75*1.89±0.84*4.58 0.00 Fib（g/L）治疗前5.81±1.46 5.74±1.53 0.23 0.82治疗后3.17±1.03*4.48±1.12*6.09 0.00

表4 两组患者血细胞和炎性因子水平比较（±s，n=50）Tab.4 Comparison of blood cell and inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=50）

表4 两组患者血细胞和炎性因子水平比较（±s，n=50）Tab.4 Comparison of blood cell and inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=50）

组别观察组对照组t值P值RBC（×1012/L）治疗前3.37±0.31 3.43±0.33 0.94 0.35治疗后3.37±1.04*4.52±1.12*5.32 0.00治疗后4.46±0.38*4.08±0.35 5.20 0.00 Hb（g/L）治疗前87.48±9.16 88.65±9.34 0.63 0.53治疗后122.68±13.43*114.29±12.84*3.19 0.00 PLT（×109/L）治疗前90.46±20.39 91.87±21.68 0.33 0.74治疗后308.62±44.54*249.75±42.76*6.74 0.00 CRP（g/L）治疗前5.89±1.53 6.13±1.58 0.77 0.44

表5 两组患者生命体征相关指标比较（±s，n=50）Tab.5 Comparison of vital signs - related indexes between the two groups（±s，n=50）

表5 两组患者生命体征相关指标比较（±s，n=50）Tab.5 Comparison of vital signs - related indexes between the two groups（±s，n=50）

组别观察组对照组t值P值心率（次/分）治疗前90.83±6.29 91.57±6.62 0.57 0.57治疗后73.76±4.58*82.53±4.74*9.41 0.00呼吸频率（次/分）治疗前28.36±1.65 27.75±1.83 1.75 0.08治疗后17.68±1.26*20.13±1.55*8.67 0.00血氧分压（mmHg）治疗前65.59±4.25 64.68±3.91 1.11 0.27治疗后76.71±5.18*70.35±5.73*5.82 0.00

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=50］

3 讨论

急性肺栓塞是脱落血栓或其他物质堵塞肺动脉引起肺组织坏死而导致的相应临床症状［11］。栓子常见于下肢静脉曲张、盆腔静脉炎症和长期卧床不活动者，伴有恶性肿瘤或妊娠口服避孕药者也易发生肺栓塞，其中下肢深静脉血栓脱落是引起急性肺栓塞的常见原因。急性肺栓塞常表现为呼吸困难、剧烈胸痛、咳嗽咳血，听诊肺部有干湿罗音和胸膜摩擦音，部分患者可出现胸腔积液、休克等症状，故及时治疗十分重要［12］。目前，临床治疗急性肺栓塞的方式有药物保守治疗、外科手术和介入等，其中药物保守治疗中溶栓和抗凝是主要治疗方法［13］。

利伐沙班是一种剂量依赖性新型抗凝药，对凝血因子Ⅹa 具有高选择性，可直接抑制凝血因子Ⅹa，通过结合游离Ⅹa 因子而抑制血栓形成，主要通过抑制内源性和外源性凝血途径来抑制凝血酶生成，从而达到抗凝目的［14］；低分子肝素是临床最常用的抗凝药物，其通过抗凝血酶Ⅲ结合而抑制凝血因子Ⅹa 活性，主要对内源性凝血途径产生抑制，且对凝血因子和凝血酶活性影响均较小［15］；华法林对凝血因子合成具有抑制作用［16］。本研究结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组（P＜0.05），表明两药联用临床疗效良好。

PT 为反应机体外源性凝血功能指标，APTT 对内源性凝血途径有较高敏感性；D-D 为反映机体内凝血酶活性标志物，Fib 为反映机体内血液黏滞性标志物［17］。本研究结果显示，观察组患者治疗后，的APTT 和PT 水平的显著高于对照组，但D- D 和Fib 水平均显著低于对照组，与刘会金等［18］的研究结果一致，表明低分子肝素钙序贯利伐沙班在改善急性肺栓塞患者凝血功能方面效果更好。RBC，Hb，PLT 均为血细胞指标，可反映机体内血液基本情况，判断机体出血情况及血栓性疾病；CRP 是一种由肝细胞合成和分泌的急性时相蛋白，在机体内组织损伤或炎性介质刺激时其含量会快速升高［19-20］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的RBC，Hb，PLT 水平均显著高于对照组，CRP 水平显著低于对照组，表明低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗急性肺栓塞患者的抗凝和抗炎效果更好。分析原因，利伐沙班可高度选择性抑制凝血因子Ⅹa 以抑制血栓形成，且内源性和外源性凝血途径交汇点凝血因子Ⅹa 是炎性因子激活与释放的通道，且利伐沙班无需依赖抗凝血酶抑制内源性和外源性凝血途径，故具有良好的抗凝和抗炎效果。

心率、呼吸频率、血氧分压均为反映生命体征的指标［21］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的心率、呼吸频率均显著低于对照组，血氧分压显著高于对照组，与胡浩原等［22］的研究结果一致，表明低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗可促进急性肺栓塞患者生命体征恢复平稳。急性肺栓塞患者治疗期间可出现牙龈出血、恶心呕吐、消化道出血、皮肤黏膜出血等不良反应［23］。本研究中，两组患者治疗期间不良反应发生率相当，表明低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗急性肺栓塞的安全性良好。

综上所述，低分子肝素钙序贯利伐沙班治疗急性肺栓塞临床疗效较好，可有效改善患者的凝血功能，减轻炎性反应，促进生命体征恢复平稳，且安全性良好。