某院复发性阿弗他溃疡药物利用评价*

郭 玲，马祝悦，吴萌萌△

（1.南京大学医学院附属口腔医院·南京市口腔医院，江苏 南京 210008； 2.江苏省人民医院，江苏 南京 210029）

复发性阿弗他溃疡（RAU）是常见的口腔黏膜溃疡性疾病，好发于唇、舌、颊、软腭等部位，发生率高达20%，居所有口腔黏膜疾病之首［1］，主要临床表现为黄、红、凹、痛等，且具有复发性、自限性和周期性，病情迁延难愈。流行病学调查显示，全球不同地区的发病率为2%～66%，发病年龄覆盖范围广，以女性居多［2-3］。RAU的发病机制尚未明确，目前普遍认为是免疫、遗传和环境三因素共同作用的结果，而创伤、局部感染、食物过敏、激素水平波动、化学物质损伤、营养缺乏、遗传易感性、系统性疾病等多种因素均可诱发RAU［4］。故临床治疗有一定难度，目前主要以对症治疗为主，以缓解疼痛、促进创面愈合和延缓复发为主要目的，但临床用药种类多，用药方案复杂，故制订有效、合理的治疗方案和用药标准至关重要［5］。目前，国内外有关药物利用评价的研究多集中在抗菌药物、中成药、心血管疾病、慢性疾病等治疗药物方面［6-8］，而关于RAU药物利用评价的研究鲜有报道。本研究中分析了2020 年至2022 年南京大学医学院附属口腔医院收治的RAU 患者的用药情况，旨在为RAU的临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《复发性阿弗他溃疡诊疗指南（试行）》中RAU 的诊断标准［9］；入组前未接受任何抗RAU相关治疗，3 个月内未接受过免疫抑制剂治疗；临床资料完整。

排除标准：其他口腔黏膜疾病；合并全身系统疾病、严重脏器疾病等；妊娠期或有妊娠计划、哺乳期；对本研究中所用药物过敏。

资料来源：回顾性分析南京大学医学院附属口腔医院口腔黏膜科2020 年至2022 年收治的RAU 患者的病历资料，收集药品种类、规格、数量、金额等用药情况，采用Excel软件整理数据。

1.2 方法

1.2.1 评价指标及参数

限定日剂量（DDD）：人为设定的某种药物用于治疗主要适应证时成人的每日平均剂量，接近于药物的实际常用量。DDD 值的确定主要参考世界卫生组织（WHO）药物统计方法合作中心发布的DDD值［10］、《陈新谦新编药物学（第18版）》［11］推荐的成人用量及药品说明书。

用药频度（DDDs）：指在统计时间内某种药物以DDD 值为单位的总消耗量，可反映药物的动态变化趋势。DDDs 越大，则该药的使用频率越高；反之，则越低。DDDs=某药在一段时间内的总用量/该药的DDD值。

限定日费用（DDC）：由实际用药费用计算所得的理论日均费用，代表药物的总体价格水平。用于衡量某种药物的经济适用性，DDC 越高，表明患者应用该药的日费用越高，经济负担越重。DDC=某药在一段时间内使用的总金额/该药的DDDs值。

排序比（B/ A）：用于反映实际用药金额与用药人次的同步性。B/A=1，表明同步性良好，经济效益和社会效益一致；B/A ＞1，表明该药应用频率较高，而价格较低，价廉物美，可接受水平高；B/A ＜1，表明该药价格偏高，而应用频率较低，可接受水平较低。B/A = 某种药物的用药金额排序（B）/该药的DDDs排序（A）。

药物利用指数（DUI）：DUI 为评价临床路径中药物应用合理性的参数。DUI ＜1，表明医嘱剂量小于常规用量，给药剂量不足；DUI=1，表明给药剂量合理；DUI ＞1，表明医嘱剂量大于常规用量。DUI = 某药的DDDs/ 该药实际应用天数。

复合年均增长率（CAGR）：CAGR可反映在特定时间段内用药金额及DDDs的年度增长率。CAGR（%）=［（止年费用或用量/始年费用或用量）1/（止年-始年）-1］×100%。

1.2.2 评价方法

用药金额分析：按总金额对RAU 患者应用的各类药物进行排序，分析该院就诊的RAU 患者的用药特点。药品价格来源于江苏省药品（医用耗材）阳光采购和综合监管平台（http：//180.101.234.24：8011/webportal/）。

用药频度分析：对各类药物的DDDs 进行排序，分析药物的实际消耗量，评价其在临床治疗中的地位，以补充金额排序分析的不足。

描述性分析：计算DDC，B/A，DUI，CAGR，结合多项评价指标综合分析药物的临床使用特征及合理性。

2 结果

2.1 RAU 治疗药物分类统计

2020年至2022年，该院常用RAU治疗药物共32种。全身用药品种数最多（17 种，53.12%），主要为免疫调节剂和维生素补充剂；局部外用药（12 种，37.50%）次之，包括局部用激素、抗菌消炎含漱液及止痛剂；中医辨证论治的中成药（3种，9.38%）最少。详见表1。

表1 2020年至2022年该院常用RAU治疗药物分类（n=32）Tab.1 Classification of commonly used RAU treatment drugs in the hospital from 2020 to 2022（n=32）

2.2 RAU 治疗药物销售金额

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物销售金额分别为322.62 万元、294.99 万元、273.18 万元，分别占口腔黏膜科用药金额的73.40%，66.41%，64.01%，分别占全院总用药金额的27.39%，21.66%，18.31%。详见图1。

图1 2020年至2022年该院RAU治疗药物销售金额Fig.1 Consumption sum of RAU treatment drugs in our hospital from 2020 to 2022

2.3 RAU 治疗药物销售金额、构成比排序与CAGR 分析

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物销售金额排名前10 的药品保持高度稳定性，无太大变化，分别占RAU 总治疗药物销售金额的90.86%，91.34%，89.93%；CAGR 方面，排名前10的药物除甘露聚糖肽片和复方甘菊利多卡因凝胶外，销售金额均呈负增长。详见表2。

表2 2020年至2022年该院销售金额排名前10的RAU治疗药物Tab.2 Top 10 RAU treatment drugs in terms of consumption sum in the hospital from 2020 to 2022

2.4 用药频度与CAGR 分析

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物DDDs 排名前10 的药品相对稳定，无太大变化，分别占RAU 治疗药物总DDDs的80.52%，79.60%，79.24%。详见表3。

表3 2020年至2022年该院DDDs排名前10的RAU治疗药物Tab.3 Top 10 RAU treatment drugs in terms of DDDs in our hospital from 2020 to 2022

2.5 DDC，B/A，DUI 分析

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物DDDs 排名前10 药品的DDC 均处于较低水平；B/A 均大于1 的药物有6 种，表明多数药物应用频率较高而价格较低，患者接受水平高；大部分药物DUI 为1，表明该院治疗RAU的大部分药物应用合理。详见表4。

3 讨论

3.1 RAU 用药情况及特点

该院作为一所三级甲等口腔专科医院，口腔黏膜科为江苏省临床重点专科，多年来在各类黏膜疾病特别是疑难杂症方面积累了丰富的临床经验，形成了一套较完整、系统、规范的治疗体系。RAU 的治疗主要包括3 个环节，即控制RAU 溃疡面坏死性炎症的进一步扩展，修复已损伤的口腔黏膜，预防或减少复发。药物为RAU 的主要治疗手段，通过局部用药与全身给药相结合及中西药相结合的方式，控制病情发展。局部用药主要包括激素类软膏、抗菌含漱液、含片、贴剂，止痛类药物，局部封闭药物等；全身治疗药物包括全身用激素类药物、免疫调节剂、中成药等，治疗成功的主要指标为病程缩短、疼痛减轻或消除、溃疡面得到修复及复发间歇期延长［12］。

由表1可知，2020年至2022年，该院RAU治疗药物可分为局部外用药、全身用药和中成药三大类，共计32种，品种数由大到小依次为全身用药（免疫调节剂和维生素补充剂）、局部外用药（局部用激素、抗菌消炎含漱液、止痛剂）及中成药。可见，该院RAU 治疗药物的结构组成基本符合目前RAU治疗体系的共识。

3.2 销售金额与CAGR 分析

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物销售金额及占比均呈逐年下降趋势；销售金额CAGR除甘露聚糖肽片和复方甘菊利多卡因凝胶外，其余药品均呈负增长。这可能与新冠病毒肺炎疫情口腔专科门诊需停诊有关，导致暴发期间各类药品的销售金额均呈下降趋势；还与该院对慢性疾病长期用药的合理化管理密切相关，多数RAU 患者需长期用药，临床医师开具较多“大处方”，而随着药学部对于慢性病长期用药的合理化管理工作的不断加强与推进，“大处方”现象基本得以遏制，故RAU 治疗药物的销售金额占比持续下降。销售金额CAGR降幅较显著的为清热散结胶囊和口炎清颗粒，可能与该院近年来不断加强中成药的合理应用有关。

3.3 DDDs 与CAGR 分析

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物销售金额和DDDs排名前10的药品保持高度稳定性，排名靠前的品种多为局应用激素类软膏、含漱液、免疫调节剂、中成药、维生素补充剂，与RAU 治疗的用药特点相符；DDDs 的CAGR亦几乎呈负增长，同样与新冠病毒肺炎疫情相关。

激素类药物为治疗RAU 的主要药物，临床疗效良好［13-14］。曲安奈德口腔软膏的DDDs在2020年至2022年均居首位，分别占RAU治疗药物DDDs总和的24.04%，23.08%，22.39%。该药为局部用长效皮质类固醇激素，涂抹于溃疡面可增加局部药物浓度，迅速缓解炎性反应和疼痛，急性阶段可改善红、肿、热、痛等症状，炎症后期可缓解组织粘连和抑制瘢痕形成，并可减轻全身用药的不良反应。对于病情加重或病变范围广泛患者，再使用地塞米松片、醋酸泼尼松片等激素类药物宜小剂量、短疗程给药。

含漱液可通过局部冲洗患处，有效控制局部炎症，保持口腔清洁，并促进创面愈合。复方氯己定含漱液为阳离子表面活性剂，可通过正负电荷吸引的方式与细胞壁和细胞膜的阴离子结合，改变细胞通透性而诱导其凋亡，对革兰阳性菌和阴性菌均有较好抑制作用，并可促进创面愈合，抑制牙菌斑形成。康复新液可促进创面愈合和修复受损黏膜，显著缩短溃疡的愈合时间。

中成药具有不良反应小、复发率低的优势，临床应用较广。中医学认为，RAU 的病因病机与外感六淫燥火、脏腑热盛内伤有关，治疗时应辅以清热凉血、滋阴解毒、消肿止痛的中成药［15-16］。该院口腔黏膜科常用的中成药包括康复新液、清热散结胶囊、口炎清颗粒等，通过滋阴清热凉血，促进溃疡快速愈合，减轻疼痛，且无明显不良反应。林琪等［17］研究提示，免疫功能异常尤其是细胞免疫功能异常可能为RAU 最重要的发病机制。RAU 患者外周血中循环免疫复合物（CIC）的表达水平显著升高，T 淋巴细胞CD3+和CD4+的数量均显著减少，提示RAU 患者存在全身细胞免疫功能下降。此外，RAU的形成依赖于局部Th1型免疫反应的活化，RAU患者Th1/ Th2失衡，同样提示患者机体细胞免疫功能紊乱，RAU 发生的特征是自上而下的细胞凋亡，凋亡的细胞发生脱落而导致溃疡形成，同时由于清除性抗炎巨噬细胞的缺乏，凋亡的细胞可继发性坏死，释放促炎细胞因子，导致周围炎性光晕形成。故对于激素类药物疗效不佳或存在肾上腺皮质激素禁忌证的患者，可选用白芍总苷胶囊、甘露聚糖肽片等免疫调节剂。

3.4 DDC，B/A，DUI 分析

2020年至2022年，该院RAU 治疗药物的DDC值均处于较低水平，其中最低的药品为醋酸泼尼松片，分别为0.07 元、0.06 元、0.06 元，且B/ A 值较高，分别为4.20，7.00，10.50，提示该药应用频率较高而价格低廉，患者经济负担较低，接受水平高；其他DDC 值较低的药物包括复方氯己定含漱液、多维元素片、维生素A软胶囊、维生素E软胶囊等，上述药物的B/A值亦均大于1，提示上述药物同样价格低廉而用量较大；DDC 值较高的药物主要为清热散结胶囊、口炎清颗粒、康复新液等，与前述分析结果一致，中成药应用疗程较长，用量较大，导致其DDC偏高，对患者的经济负担较重。

2020 年至2022 年，该院B/A ＞1 的药物共6 种，提示大多数RAU治疗药物应用频率较高而价格较低，经济效益较高，患者接受水平良好；曲安奈德口腔软膏B/A值均为1，且DDC值适中，故其临床销售金额和DDDs一直居首位；B/A ＜1 的药物为清热散结胶囊、口炎清颗粒和康复新液，其价格过高，而同步性较差，提示应加强中成药的应用管理。

2020 年至2022 年，该院大部分药物DUI 为1，提示治疗RAU 的大部分药物应用合理；DUI ＜1 的药物主要集中在免疫调节剂和激素类药物，此类药物的给药剂量需根据患者的耐受及反馈情况作相应调整，故应用时需从小剂量开始，导致其DUI 值偏小，具有合理性；DUI ＞1的药物多为中成药，提示中成药用量过大，存在不合理现象，应减少此类药物的应用。

3.5 指导临床合理用药举措

2020 年至2022 年，该院RAU 治疗药物应用基本合理，但仍存在不合理应用现象，如部分药物B/ A ＜1、DUI ＞1，主要集中在中成药，制订有效、合理的治疗方案和用药标准对于改善RAU 的治疗效果，促进创面愈合，延缓复发，减少不良反应的发生至关重要。根据本研究结果提出以下建议，以促进RAU 治疗药物的合理应用。1）口腔黏膜科医师应不断加强RAU 治疗药物相关知识的学习，熟悉相关规范和原则，树立循证医学观，根据患者的症状给予对应的治疗药物。2）药师需不断更新自身的专业知识与提高业务能力，定期开展处方点评，加强对医师的用药指导；同时，应加强对患者的用药指导，特别是老年患者、儿童等特殊人群。3）患者对于药物的合理应用缺乏足够的认识，存在随意加减药物，不按时、不按疗程服药等问题，依从性较差，导致无法达到满意疗效，药师可借助专题讲座、网络、微信公众号等开展合理用药知识宣教活动，以加强患者对合理用药的正确认识。