老年人认知衰弱风险预测模型的系统评价

周飞洋，邓露，龙柯宇，杨婷婷，谢琳琳，吕倩，郭春波

（1.中南大学湘雅二医院临床护理教研室，湖南 长沙 410011；2.中南大学湘雅护理学院，湖南 长沙 410013）

认知衰弱（cognitive frailty，CF）是衰弱状态的一个维度， 由国际营养与衰老学会 （International Academy on Nutrition and Aging，IANA）和国际老年学与老年病学协会（International Academy of Gerontology and Geriatrics，IAGG）在2013 年提出，定义为排除由神经退行性疾病引起的痴呆和认知障碍后个体同时存在躯体衰弱及认知损害[1]。 认知衰弱是老年人痴呆、残疾、跌倒、功能障碍和死亡的有效预测因素[2-6]，并可独立于其他衰弱领域发生[7]。 认知衰弱具有可逆性， 风险预测是识别老年人认知衰弱进程的第一步，也是有效管理和干预的基础[8]。 目前，许多学者针对认知衰弱构建了风险预测模型， 但模型报告的内容存在差异，文献质量参差不齐。各类预测模型处于“多数被建立，少数被验证，极少被使用”的状态[9]。 因此，本研究对国内外认知衰弱预测模型进行分析、总结和偏倚评价，以期为制订和实施科学、有效的干预策略提供指导。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究对象为老年人（年龄≥60岁）； （2）研究内容为认知衰弱预测模型的开发或验证；（3）研究类型包括队列研究、横断面研究、病例对照研究。

1.1.2 排除标准 （1）文章语言非中、英文；（2）无法获取全文、会议论文、重复发表。

1.2 文献检索策略 系统检索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、Embase、CINAHL、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊全文数据库中关于老年人认知衰弱风险预测模型建立和验证的研究。 检索时限为建库至2023 年8 月，追溯纳入文献的参考文献和引证文献。 检索式采用主题词和自由词结合的方式。 英文检索词包括：aged、elderly、older adult、seniors、cognitive frailty、frailty、cognit*、forecasting、predict*、model、factor、risk score、risk assessment、nomograms。 中文检索词包括：老年、认知衰弱、风险预测、风险评估、预测模型、危险因素、预测因素、列线图。 英文数据库以PubMed 为例，具体检索策略见图1。

图1 PubMed 检索策略

1.3 文献筛选和资料提取 由2 名研究者根据纳排标准独立筛选文献并交叉核对，如意见不一致，经讨论后仍存在分歧，则由第3 名研究者决定。 研究者根据CHARMS 清单 （Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies，CHARMS）制定标准化表格用于数据提取[10]。 本文提取的资料内容包括：第一作者、发表年份、国家或地区、研究对象、研究类型、样本量、模型构建方法、预测效能及模型报告内容等。

1.4 偏倚风险和适用性评价 本文使用由Wolff等[11]开发的预测模型研究的偏倚风险评估工具（Prediction Model Risk of Bias Assessment Tool,PROBAST）。 此工具适用于评估多因素诊断/预后模型的开发或验证的原始研究的偏倚风险和适用性。PROBAST 工具将预测模型原始研究中存在的潜在偏倚分为4 个来源：研究对象、预测因子、结果和统计分析。 每个来源包括4 个方面： 判断的信息、2～9个信号问题、偏倚风险的判断和判断的基本原理。由2 名研究人员对纳入模型的偏倚风险及适用性进行评价和总体判断。 对每个问题进行判断， 结果为：“是/可能是/可能不是/否/未提供信息”。 “是”代表低风险，“否” 代表高风险。 其适用性评价包含研究对象、预测因子和结果3 个领域，没有信号问题。 研究者在偏倚风险分类的基础上借鉴“短板理论”对每个领域的偏倚风险进行评分。同样，根据每个领域适用性的评价对模型整体进行评价。 若评价过程中，2 名研究人员的意见存在分歧， 则与第3 名研究者商讨决定。

2 结果

2.1 文献检索流程和结果 通过数据库检索得到文献共2 264 篇。 导入EndNote X9 软件剔除重复文献后剩余1 558 篇。对文献的标题和摘要进行初筛，剩余50 篇。 对剩余文献进行全文阅读，最终纳入文献16 篇。 文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入16 篇文献，均为模型构建研究。 共涉及认知衰弱风险预测模型17 个。 所有研究均发表于5 年内，研究类型包括横断面研究（n=11）、队列研究（n=4）和病例对照研究（n=1）。研究对象分为社区老年人和因病住院的老年患者。 纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入模型的构建方法与预测效能 纳入研究的样本量为221～4 051 例，认知衰弱的发生率为4.8%～65.3%。建立模型的方式有Logistic 回归分析、Lasso回归、多态建模和神经网络。 模型的ROC 曲线下面积（area under the cure，AUC）范围为0.69～0.99。 纳入研究的模型构建及效能见表2。

表2 认知衰弱风险预测模型的构建方法与预测效能

2.4 纳入模型的预测因子 14 个模型报告了最终模型的呈现，包括4～11 个预测因子。 最常见的预测因子为年龄。 模型呈现方式有列线图、 模型方程形式、机器学习模型、加和评分、神经网络框架和多态模型等。 具体的模型报告内容见表3。

表3 认知衰弱风险预测模型的模型报告

表4 纳入模型的偏倚与适用性评价

2.5 纳入文献的偏倚与适用性评价

2.5.1 与研究对象有关的偏倚 与研究对象有关的偏倚主要来自于数据的来源。 3 项研究[12，20，23]研究对象来自于回顾性研究，被判定为高偏倚风险。其他研究与研究对象有关的偏倚较低。

2.5.2 与预测因子有关的偏倚 2 项研究[12，20]未报告是否在不了解结果数据的情况下评估预测因子，被判定为偏倚风险不清楚。 其他研究在与研究因子有关的偏倚风险均较低。 研究者在针对不同的研究对象采用的预测因子的定义和评估方法相同， 在评估预测因子时，研究者因使用盲法而不清楚结果信息。此外，纳入研究的所有预测因子均有统计学意义。

2.5.3 与结果有关的偏倚 纳入研究在与结果有关的偏倚均较低。在定义结果变量时，使用指南或期刊认可的分类方法偏倚较低。此外，模型所包含的预测因子不应是结果相关因素的一部分。 若预测因子是结果相关的一部分可能会夸大预测因子与结局变量的相关性。

2.5.4 与统计分析有关的偏倚 16 项研究在统计分析领域的偏倚均较高。 对于预测模型开发研究每个自变量的事件数（events per variable,EPV）≥20，对于验证性研究样本量≥100[28]。 8 项研究[13-16，19，21，23-24]的研究样本量不足， 其余8 项研究样本量处于合理范围。 9 项研究[13，15-19，22，24，27]将连续变量转变为≥2 类别的变量，存在偏倚风险较大。 6 项研究[14，16，20-22，24]有数据删失，未对纳入对象的缺失数据进行合适处理。11 项 研 究[12-14，16-19，21-23，27]均 仅 根 据 单 因 素 分 析 法 是 否具有统计学意义筛选出预测因子。16 项研究均未提及研究的复杂性的相关问题。 9 项研究[12-14，16-19，21-23，27]采用了随机拆分验证法进行模型内部验证， 7 项研究使用验证集[12，18-19，21，23，25，27]进行外部验证。

2.5.5 适用性评价 对纳入研究的适用性评价分为研究对象、预测因子和结果3 个领域。所纳入模型在3 个方面都有较好的适用性，整体适用性评价较高。

3 讨论

3.1 年龄、营养、活动能力和多病是老年认知衰弱风险常见的预测因子 本文对国内外老年人认知衰弱风险预测模型的相关研究进行了系统评价，年龄[12-19，22-23，27]、营 养[12，15，17-19，21-23]、活 动 能 力[14，18，21-22，25]和多病[18，20，22-23]是常见的预测因子。 随着预期寿命的延长，高龄老人的数量逐年递增。年龄的增长导致增龄性的生理退化改变， 多名研究者证实高龄是认知衰弱发生与进展的高危因素[29-30]。 营养不良的老年人会出现骨骼肌的力量下降， 加重认知功能和躯体衰弱的进程。 在临床工作中对存在营养问题的老人做好评估与监测，制定个体化营养支持方案[31]。 随着年龄的增加和疾病的进展， 部分老年人活动能力下降，逐渐出现失能，增加家庭和社会照护负担。 认知衰弱具有一定的可逆性， 活动能力与认知衰弱的联系为失能老年人的管理提供了新的靶点[32]。多病状态与认知衰弱相互影响，多病会导致认知衰弱的发生，认知衰弱会引起躯体疾病的恶化。徐传海等[33]的研究表明存在认知障碍的人群， 多病状态使其转移至认知衰弱的风险增加2.04 倍， 躯体衰弱合并抑郁发生认知衰弱的风险是无抑郁者的1.68 倍。抑郁、认知功能与躯体衰弱程度呈现紧密相关的联系。老年抑郁患者与社会联系减弱， 对生活丧失积极性和主动性，进而出现思维缓慢、 认知功能损害及躯体功能障碍[34]。认知衰弱的进程处于动态变化中，与其预测因子互相影响。 在临床环境中，针对此类老人要进行多维的老年综合评估，早期甄别及时干预。 其余单独提及的预测因子可进一步开展高质量多中心研究加以验证。

3.2 纳入研究质量尚可，但存在一定偏倚 本文经检索和筛选后纳入16 项研究。 有12 项研究[14-15，17-19，21-27]AUC>0.8，预测性能较好。9 项研究[13-17，20，22，24，26]未进行外部验证，其可行性和推广有待考究。纳入研究均存在一定程度的偏倚，在临床应用有一定局限性。偏倚主要来源于统计分析部分， 在模型开发研究中对连续变量的处理选择直接转化为多分类变量、 没有恰当的处理好缺失的数据、 在筛选预测因子时仅根据单因素分析法，未与其他自变量结合进行分析、在评估模型的预测性能时未选择合适的方式等。 在未来的风险预测模型开发与验证的研究中， 可以以PROBAST 规范为参考，在研究过程和数据分析中减少偏倚[35]。 此外，尚未检索到将风险预测模型应用于临床的相关研究。 现有风险预测模型不乏灵敏度与特异度均较好的研究， 在未来可开展多中心的研究来探讨模型的适用性和可推广性。

3.3 对未来研究和实践的启示 认知衰弱纳入衰弱的临床多维评估至关重要，在现有的定义下，早期识别并开展干预存在一定难度[36]。 Ruan 等[37]提出了认知衰弱的新定义， 包括可逆性认知衰弱和潜在可逆性认知衰弱2 种亚型。 可逆性认知衰弱的识别可能是认知和功能损害二级预防的最佳目标， 对于早期/无症状痴呆阶段也具有十分重要的意义。 此外，生物标志物可用于促进诊断的准确性， 但对于老年人不良结局的预测性尚不明确。基于本系统评价，对未来的启示如下：（1）老年人群躯体功能的衰弱和认知功能的减退是可逆的， 早期识别和预测是减缓衰老进程的基础。 对现有研究中得出的预测因子要加以重视，在临床工作中加以评估与监测。 （2）陈颖勇等[18]的研究对象来自社区卫生服务中心的老人。 该模型进行了外部验证，模型的预测性能也较好。模型提出的预测因子在社区环境的老年人中可行性也较为可观， 可以在不同临床环境中对该模型的效能加以验证。（3）在开展风险预测模型研究时要注意偏倚风险的控制， 除对研究对象和预测因子进行标准化控制外， 对结果的处置和解释以及模型的拟合和验证应该引起研究者的重视。（4）未检索到针对农村老人认知衰弱风险预测的相关研究， 农村老人接触医疗的机会较少，更需要简便易行的预测工具。而城市居住老年人的预测工具可能并不适用于农村老年人群。在未来的研究中，可针对这一群体开展预测模型的构建与验证研究。

4 结论

本研究对老年人认知衰弱风险预测模型的研究进行汇总与评价， 结果显示部分模型预测性能较好但模型质量有待提高。 预测模型的验证和应用研究较为少见，且实际预测效果尚不明确。模型在实际环境中的应用效果是评价模型是否有效的最佳标准，建议在未来的研究中以基础医疗建设为依托， 以大数据为手段， 构建内容全面的风险预测模型并加以验证，形成可行性高的信息化风险预警系统，为老年人认知衰弱的预防提供进一步的循证证据。