四藤方联合茵陈蒿汤加减治疗晚期肝癌的疗效研究*

黄盛源 张 勇 张书林 曾小泯

江西省兴国县中医院 342400

肝癌为临床常见恶性肿瘤,以原发居多,多为恶性,具有较高发病率及死亡率[1]。据相关报道显示[2]:肝癌发病率、死亡率居恶性肿瘤的第5位及第3位。因肝癌早期症状隐匿,病情进展迅速,在出现肝区疼痛、乏力等典型症状就诊时多发展为中晚期,已丧失手术治疗机会[3]。而随分子靶向治疗研究不断深入,新近研发的仑伐替尼在中晚期肝癌患者中获有较佳疗效,现已成为一线治疗手段[4]。但单一靶向长期治疗中疗效不够理想,且伴随不同程度不良反应。行中西医结合治疗为我国特有优势,中医学将肝癌归“黄疸”“积聚”等范畴,为本虚标实之证,经辨证晚期肝癌以湿热毒瘀证居多,宜采用清热解毒之法[5]。兹本文旨在探讨四藤方联合茵陈蒿汤加减治疗晚期肝癌的应用价值,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年11月—2022年10月我院收治的50例晚期肝癌患者进行研究,循随机数字表法设立对照组及观察组,各25例,其中对照组及观察组均失访1例,最终每组24例。其中,对照组:男17例,女7例;年龄40～75岁,平均年龄(58.12±7.25)岁;肝功能Child-Pugh分级:A级15例,B级9例;观察组:男15例,女9例;年龄39～74岁,平均年龄(58.17±7.18)岁;肝功能Child-Pugh分级:A级16例,B级8例。两组性别、年龄及肝功能Child-Pugh分级等资料比较无统计学差异(P>0.05),有可比性。本研究已通过获我院伦理委员会审查。

1.2 诊断标准 西医诊断标准:符合原发性肝癌诊疗指南(2022年版)中相关标准[6],即以右上腹(肝区)疼痛、腹胀、黄疸等为主要症状表现,结合既往病史,经实验室检查血清甲胎蛋白(AFP)>400μg/L,经影像学检查显示肝内存在实质性占位病灶以及病理检查综合判定;中医诊断标准:符合《中医内科学》中相关标准,经辨证为湿热毒瘀证,主证:右胁疼痛(腹痛),伴有结块;面目黄赤(黄疸);次证:腹胀乏力,食少尿少;舌黄苔腻,有瘀斑,脉弦数。

1.3 选择标准 纳入标准:(1)满足上述中、西医诊断标准;(2)年龄38～75岁,预估生存期>3个月;(3)纳入受试者及家属对研究知情同意;排除标准:(1)伴发其他恶性肿瘤;(2)未曾进行研究相关干预性治疗;(3)继发性肝癌;(4)精神认知障碍;剔除标准:(1)中途退出研究;(2)因意外死亡患者;(3)主动退出研究。

1.4 方法 对照组予以靶向治疗,即行8mg(体重<60kg)或12mg(体重≥60kg)仑伐替尼(国药准字H20223007,厂商:石药集团欧意药业有限公司)口服,qd;观察组于对照组基础上另施以四藤方联合茵陈蒿汤加减治疗,方药组成:红藤30g、野葡萄藤30g、藤梨根30g、菝葜30g、茵陈蒿18g、栀子12g、大黄6g,若湿重者,可加泽泻、茯苓;若热重者,可添龙胆草、黄白;若胁痛明显者,可附柴胡、川楝子;若脾虚者,可用黄芪、白术。由中医科制成药剂,每日1剂,于早、晚分2次冲服。两组均治疗30d。

1.5 观察指标 (1)疗效:参照实体瘤疗效评价标准(RECIST version 1.1)[7],分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD),疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%;(2)中医证候改善情况:取主证(腹痛、黄疸)及次证(腹胀、舌脉)进行评估,主证以0、2、4、6计分,次证以0、1、2、3计分,评分越低,提示中医证候改善越佳;(3)毒副反应情况:包括胃肠反应、骨髓抑制及血液损伤等。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组DCR高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.463,P=0.035<0.05),见表1。

表1 两组疗效比较

2.2 两组中医证候改善情况比较 治疗前两组腹痛、黄疸、腹胀及舌脉评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组腹痛、黄疸、腹胀及舌脉评分均降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组中医证候改善情况比较分)

2.3 两组毒副反应比较 两组胃肠反应、骨髓抑制及血液损伤发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组毒副反应比较[n(%)]

3 讨论

晚期肝癌主要由病毒性肝炎及肝硬化发展而来,而我国病毒性肝炎及肝硬化患病人数众多,是以晚期肝癌防治形式仍十分严峻。因丧失最佳手术时间,目前临床以仑伐替尼靶向治疗为主要手段,其作为一类口服络氨酸激酶受体抑制剂,可通过抑制血管内皮生长因子受体激酶活性以及其他促血管生成和肿瘤发生通路发挥抗肿瘤效果,具有较佳客观反映率,有利于提升患者5年生存率。但单一长期治疗过程中,疗效削减,且可伴发腹痛、腹胀等不良反应,由此,寻求一种安全、有效联合治疗策略为现今研究热点。

中医学将肝癌可归“黄疸”“积聚”“鼓胀”等范畴,循其病机,以脏腑气血虚衰、阴阳失调为本虚,湿热邪毒为标实。如脾虚失运,痰湿阻滞,气血运化不足,湿热内蕴,渐而生疾;如脏腑气血虚衰,外界毒邪难以抗御,邪凝毒结,由此集聚形成。对此,合理辨证施治极为关键,由范晓燕等[8]研究显示肝癌主要证型为肝郁脾虚证(14.40%)、气滞血瘀证(12.00%)、湿热毒瘀证(11.00%)、肝肾阴虚证(10.00%)、痰湿血瘀证(8.10%),但一般来说,肝癌初发(早期)多见邪实,时日愈久(中期)虚实夹杂,病至末期(晚期)正气虚衰,邪毒旺盛,故晚期肝癌经辨证以湿热毒瘀为主。因此,应以清热解毒为主要治则。由《金匮要略》记载的茵陈蒿汤及现当代医家创制的四藤方均可发挥清热解毒效用。本文结果显示:相比于对照组,观察组DCR更高,且治疗后腹痛、黄疸、腹胀及舌脉评分均更低。表明应用四藤方联合茵陈蒿汤加减治疗晚期肝癌患者具有确切疗效,且症状有明显改善。其中,症状改善原因如下:四藤方中红藤,性平味苦,入肝、大肠经,可清热解毒;野葡萄藤,性平味甘,可清热止血;藤梨根,性寒味甘,入脾、胃、肝、胆经,可除湿解毒;菝葜,性平味甘,入肝、肾经,可祛湿消毒,诸药配伍共奏清热解毒、散结除瘀功效;茵陈蒿汤中君药之茵陈蒿,性寒味苦,入脾、胃、肝胆经,起清热利湿退黄效用;配以臣药之栀子,性寒味苦,入心、肺、三焦经,有清热泻火、凉血解毒之用;加以佐药之大黄,性苦味寒,入心、肝、脾、胃、大肠经,发挥通肠泻热、解毒通瘀的效果。方中三味主药均为苦寒药,寒能清热、苦能燥湿,共奏清热利湿功效,且根据湿重、热重、胁痛明显、脾虚加减用药,由此腹痛、黄疸、腹胀等症状有显著改善。这与石俊等[9]的研究结果(采用清肝化毒逐瘀汤治疗经导管动脉化疗栓塞术后湿热瘀毒证肝癌患者,中医证候总积分有所降低)类似。至于疗效确切原因可由四藤方联合茵陈蒿汤加减中方药现代药理特性加以解释。譬如赵艺蔓等[10]基于网络药理学方法证实茵陈蒿汤可参与PI3K-Akt、MAPK、HTLV-1、Hepatitis B等信号通路发挥良好抗肿瘤效果。且从安全性方面分析,两组毒副反应中胃肠反应、骨髓抑制及血液损伤发生率均无统计学差异,提示联合用药并不会增加毒副反应发生风险,具有较高安全性。

综上所述,晚期肝癌采用四藤方联合茵陈蒿汤加减治疗可获确切疗效,腹痛、黄疸等中医证候获有明显改善,且不增加毒副反应风险。