枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化患者的疗效及肝功能分析

和 琳 赵菊珍 马龙飞

1 河南省焦作市第三人民医院内科 454000; 2 焦作市人民医院内分泌科

乙肝后肝硬化是常见的慢性肝病,是由乙肝病毒进入肝组织后进行大量复制,激活肝星形细胞异常增生出现炎性改变,最终导致肝组织肿胀变性、增殖性坏死等[1]。目前临床治疗该病多采取抗病毒、改善肝功能、抗纤维化等治疗,如恩替卡韦可明显抑制乙肝病毒逆转录酶复制,以达到改善肝功能、肝纤维化的目的。近年来有学者发现,恩替卡韦联合其他药物治疗乙肝后肝硬化具有一定优势[2],但关于枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊与恩替卡韦联合用药的报道相对较少。鉴于此,本文旨在探究枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊联合恩替卡韦对乙肝后肝硬化患者的临床治疗效果,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2020年7月—2022年3月收治的102例乙肝后肝硬化患者,按随机数字表法分为对照组、观察组,各51例。对照组:男24例,女27例;年龄(52.78±5.87)岁;病程(5.41±0.87)年;Child-Pugh分级:A级29例,B级12例,C级10例。联合组:男26例,女25例;年龄(53.28±6.02)岁;病程(5.69±0.95)年;Child-Pugh分级:A级26例,B级16例,C级9例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准:参照《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》中乙肝后肝硬化诊断标准[3];Child分级为A～C级;乙肝表面抗原检测呈阳性。排除标准:近30d内接受抗感染、微生态制剂、抗生素等治疗;存在饮酒史、高蛋白饮食史;合并恶性肿瘤、消化道疾病;胃肠手术史;研究药物过敏;妊娠期或哺乳期女性;其他原因引起的肝硬化,如酒精性肝硬化、病毒性丙型肝硬化等;严重心脑血管疾病;免疫系统疾病;其他感染性疾病。

1.3 治疗方法 两组均给予正常保肝、低蛋白饮食等基础治疗。对照组给予恩替卡韦(北京百奥药业有限责任公司,国药准字H20193077,规格:0.5mg)口服治疗,0.5mg/d。观察组在对照组基础上给予枯草杆菌二联活菌胶囊(北京韩美药品有限公司,国药准字S20030087,规格:250mg)口服治疗,500mg/次,3次/d。两组均治疗3个月。

1.4 观察指标 (1)临床疗效。显效:临床症状、肝功能明显改善;有效:临床症状、肝功能有所好转;无效:临床症状、肝功能未改善或加重。总有效率=显效率+有效率。(2)比较两组治疗前后肝功能。取空腹静脉血5ml,离心后保存上清液。经全自动深化分析仪(GRT-3002型,济南格利特科技有限公司)检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)。(3)比较两组治疗前后肝纤维化。采用放射免疫法检测透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。(4)比较两组治疗前后内毒素、血氨、炎症因子。采用改良偶氮基质显色法检测内毒素,采用全自动深化分析仪检测血氨;采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素(IL-6)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1α、MIP-1β。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.718,P=0.017<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 肝功能 治疗前两组肝功能指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组ALT、AST、TBIL较治疗前有所下降,且观察组降低幅度大于对照组(P<0.05);ALB较治疗前有所升高,且观察组升高幅度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后肝功能比较

2.3 肝纤维化 治疗前两组肝纤维化指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C较治疗前有所下降,且观察组降低幅度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化比较

2.4 内毒素、血氨、炎症因子 治疗前两组内毒素、血氨、炎症因子指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组内毒素、血氨、IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β较治疗前有所下降,且观察组降低幅度大于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后内毒素、血氨、炎症因子比较

3 讨论

据流行病学调查数据显示,我国约有60%以上肝硬化患者是由乙肝病毒感染引发的,病毒长期存在机体内可导致肝细胞出现大量坏死、肝组织发生纤维化[4],以往临床治疗乙肝后肝硬化主要以抗病毒为主,但长期使用效果不甚理想。恩替卡韦是目前治疗乙肝后肝硬化的常用抗病毒药物,通过调控三磷酸盐磷酸化,与乙肝病毒底物竞争结合,避免底物酶启动;还能抑制DNA主链合成、逆转录负链形成,减少乙肝病毒复[5]。临床研究发现,单纯服用恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化效果不佳,可能是因为乙肝病毒环状DNA分子半衰期较长,不能将其彻底清除,易导致乙肝病毒复制、复发[6]。

临床研究发现,乙肝后肝硬化患者还易发生肠道菌群紊乱现象,导致一些需氧菌增多、厌氧菌减少及致病菌、内毒素移位,使肠黏膜发生损伤造成肝脏出现不同程度损伤[7]。国内研究发现,微生态制剂可改善乙肝后肝硬化患者肠道菌群,降低肠黏膜通透性,减少内毒素移位,进而减轻肝细胞损伤[8]。枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊是微生态制剂,可抑制致病菌繁殖生长、内毒素移位等[9]。本文结果显示,治疗后观察组临床效果治疗明显,肝功能、肝纤维指标均有所改善,并降低内毒素、血氨水平,可见,枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊联合恩替卡韦对患者肝功能、肝纤维化、肠道屏障功能优于单纯服用恩替卡韦,这与赵莹等[10]研究相似。说明枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊可调节肠道菌群微乱,改善肠道屏障功能,降低内毒素、血氨水平,从而减轻肝细胞损伤,进一步改善肝功能、肝纤维化指标。

乙肝后肝硬化中肝细胞异常活化、肠道菌群紊乱等均可引发炎症反应,大量炎性因子被激活,肝细胞IL-6等因子释放增加[11-12]。MIF主要是淋巴细胞、巨噬细胞分泌而来,当肝组织受病毒感染后可诱导巨噬细胞分泌白介素细胞因子,进一步激活肝细胞发生炎症反应[13]。MIP-1α、MIP-1β均为CC家族成员,可通过巨噬细胞、单核细胞等聚集大量炎性因子,诱导肝细胞发生炎症反应[14]。本文结果显示,治疗后观察组血清IL-6、MIF、MIP-1α、MIP-1β水平较对照组降低,证明枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊联合恩替卡韦可减轻患者炎症反应。

综上所述,枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化患者效果明显,可改善肝功能、肝纤维化、肠道屏障功能,并降低炎症因子表达。本研究也有不足之处,只着重观察乙肝后肝硬化患者肝功能等指标,后续可将肠道菌群变化纳入。