JAK-STAT信号通路与糖尿病并发症的研究进展

余姿漫，赵炳佳，杨 丹

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 中医科 转化医学中心，北京 100730

糖尿病是全球最常见、增速最快的疾病之一,预计到2045年将有6.93亿成年人患糖尿病,比2017年增长50%以上。大血管系统(心血管疾病)和微血管系统(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和神经病变)的血管并发症是糖尿病患者发病和死亡的主要原因[1]。随着医学研究的不断深入,我们对于糖尿病及其并发症的认识也在不断拓展。其中,JAK-STAT信号通路作为细胞内重要的信号传递途径,涉及多种生物学过程的调节,近年来在糖尿病并发症的研究领域引起了广泛关注。本综述将对JAK-STAT信号通路在糖尿病并发症中的作用进行探讨,对相关研究进展进行总结,为今后的糖尿病及其并发症临床实践和研究提供一些启示。

1 JAK-STAT信号通路

酪氨酸激酶信号转导子和转录激活子(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription,JAK-STAT)信号通路是细胞增殖、分化、凋亡以及炎性反应和细胞免疫的关键调控环节[2],与2型糖尿病的各种并发症有关[3]。JAK-STAT通路是从细胞膜到核的信号传导通路,该通路由酪氨酸激酶相关受体JAK和STAT组成。目前在哺乳动物中已知的JAK激酶有4种,即 JAK1、JAK2、JAK3及 Tyk2。STATs是JAKs的靶蛋白,是存在于细胞质中的一个转录因子家族,该家族共有7个成员,即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6[4]。其中JAK2和STAT3存在于神经胶质细胞中。JAK2激酶可磷酸化并激活STAT3,之后由两个被激活的STATs分子结合成二聚体转至细胞核内,在核内与靶基因启动子中的DNA特异性结合,从而发挥对其下游靶基因的调控作用。

2 JAK-STAT通路与糖尿病并发症

2.1 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,存在于30%-90%的糖尿病患者中[5]。DPN是糖尿病足溃疡发展的关键起始因素,还可导致平衡和步态受损以及神经性疼痛,最终可导致包括由足溃疡引起的坏疽甚至截肢在内的损伤及功能限制,严重影响患者的生活质量[3]。

雪旺细胞功能障碍在DPN的发病机制中起着重要作用,包括凋亡、神经营养因子缺乏、脂质代谢异常和迁移速度缓慢。糖尿病时,雪旺细胞自噬损伤,LC3-Ⅱ降低,自噬受体P62下调。杜伟等[6]发现糖尿病小鼠坐骨神经出现髓鞘神经纤维消失和髓鞘异常改变,同时自噬标记物亦相应减少。高糖环境下雪旺细胞中STAT3的磷酸化显著增加,通过JAK-STAT3信号通路抑制DPN雪旺细胞中自噬标记物(LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ和P62)的表达。STAT3有望通过改善自噬来预防和治疗DPN。此外,雪旺细胞衍生外泌体(Schwann cell-derived exosomes, SCDEs)可以调节巨噬细胞极化,抑制神经元凋亡,减弱炎性反应。而乳脂肪球表皮生长因子8(milk fat globule-epidermal growth factor 8,MFG-E8)是SCDEs改善炎性反应的关键成分,MFG-E8的敲除可以部分逆转抗炎作用,并通过SOCS3/STAT3信号通路促进巨噬细胞的M2极化[7]。另有研究在1型糖尿病大鼠模型的背根神经节中鉴定出失调的JAK-STAT信号传导,证实糖尿病神经病变时可出现感觉神经元中线粒体功能障碍,可导致大鼠坐骨神经的沃勒变性[8-9]。睫状神经营养因子(ciliary neurotro-phic factor,CNTF)通过JAK/STAT信号使受损的线粒体生物能量学正常化来增强糖尿病时感觉神经元功能,促进糖尿病患者轴突再生和防止神经纤维变性[10]。

2.2 糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabetic kidney disease, DKD)是一种严重的代谢性并发症,可导致肾衰竭甚至死亡,目前是全球肾脏替代治疗(透析和移植)的主要原因。免疫和炎性反应在DKD的发病机制中起重要作用。

在肾脏组织微环境中,促炎性巨噬细胞的趋化、聚集和过度激活是DKD炎性反应的最终驱动力。高血糖的微环境中,M1/M2平衡失调,M1型巨噬细胞过度激活、线粒体活性氧增加会导致肾脏组织损伤持续加重,导致不可逆永久性的肾损伤[11]。 在DKD患者的肾脏中JAK2-STAT3的表达显著增加[12]。高糖环境激活JAK2-STAT3通路,其是炎性反应信号释放的一个主要途径,激活的M1巨噬细胞可以触发促炎细胞因子和趋化因子的释放,激活不同细胞内途径,促进局部和系统胰岛素抵抗的发展,加重DKD[13]。此外,上调的JAK2水平与人类DKD发展的时间相关联,提示JAK2与肾小管间质纤维化之间可能存在联系[14]。一项2期临床试验显示,口服JAK2选择性抑制剂巴瑞替尼可改善白蛋白尿,表明阻断JAK信号传导具有肾脏保护作用[15]。因此,高糖环境可激活JAK2-STAT3通路,进而促进M1型巨噬细胞分泌促炎因子,加剧DKD的进展。抑制JAK2-STAT3通路或促进M2型巨噬细胞的极化是治疗DKD的潜在策略。

2.3 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的主要眼部并发症,发生在约30%～40%的糖尿病患者中,最终可导致患者失明[16]。 STAT3是调节视网膜生理和病理的信号传导途径的关键介体,直接或间接抑制 STAT3, 可在各种与炎性反应相关的眼部疾病中发挥保护作用。STAT3 mRNA和蛋白质水平在糖尿病大鼠的视网膜中升高,因此,抑制STAT3可减少糖尿病大鼠模型中的视网膜细胞死亡[17]。

在高糖条件下,ARPE-19细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、JAK2、STAT3的表达显著增加。用JAK抑制剂I(JAKiI)、托伐菌素和STAT3抑制剂(STAT3i)治疗可明显抑制VEGF,使其在体外的mRNA和分泌水平降至基础水平。[18]。使用链脲佐菌素 (streptozotocin,STZ)诱导的小鼠视网膜血管渗漏,p-JAK2、p-STAT3和VEGF显著增加,在JAKiI和托伐菌素治疗后,视网膜血管渗漏显著减少。此外,葛根素通过有效抑制JAK2/STAT3的磷酸化,可以降低VEGF表达,减轻炎性反应,从而对DR发挥治疗作用[17]。以上研究表明,JAK2-STAT3通路在糖尿病视网膜病变状态下是失调的,通过抑制JAK2-STAT3通路,改善炎性反应状态,对DR有治疗作用。

2.4 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病的一种独立并发症,是在心肌细胞代谢紊乱及冠状动脉微血管病变的基础上引发了心肌广泛性的坏死,以左心室舒张或收缩功能不全为主要表现,最终可导致心力衰竭[19]。炎性反应和氧化应激增加被认为是促进DCM发生和发展的主要因素。高糖状态下,JAK-STAT通路被激活并过度表达,这是糖尿病心肌病的发病机制之一,有研究结果表明,JAK-STAT信号的激活对心肌纤维化的发生和发展至关重要。因此,阻断或降低 JAK-STAT通路的表达成为防治糖尿病心肌病的关键。

糖尿病大鼠的心脏与对照大鼠相比,炎性细胞因子TNF-α和IL-6水平显著增加,JAK2和STAT3的基因和蛋白质表达水平显著上调。研究发现7-羟基醇素(umbelliferone,UMB)给药以剂量依赖性方式显著抑制糖尿病大鼠的JAK2和STAT3。这种下调效应可归因于UMB的抗炎作用,因为IL-6会诱导JAK/STAT信号转导,随后TGF-β1合成减少。用UMB治疗显著降低了这些心肌促炎细胞因子[20]。另有研究显示2型糖尿病大鼠中促红细胞生成素(EPO)水平显著降低。EPO与其受体的结合同时激活3个主要传导途径,包括JAK2-STAT5、磷脂酰肌醇3-激酶Akt(PI3K-Akt)和细胞外信号相关激酶MAPK/ERK级联,这些途径导致细胞增殖和分化,并减少糖尿病患者的细胞凋亡和心力衰竭。实验观察到 STZ 诱导的糖尿病大鼠心脏细胞中pAKT、pJAK和pMAPK信号通路明显受到抑制,这在一定程度上可以用EPO水平的降低来解释。达格列净(dapagliflozin,Dapa)可增加糖尿病大鼠心肌细胞中EPO的水平,从而激活pAKT、pJAK2和pMAPK级联的表达和信号传导途径,使心肌细胞增殖、分化并减少细胞凋亡,具有心脏保护作用。在糖尿病患者中使用达格列净有望治疗DCM并改善患者的生活质量[21]。

3 问题与展望

本文综述了JAK2-STAT3通路在糖尿病及其并发症中的作用,具体调控机制仍有待更加深入的研究阐释。JAK2-STAT3通路在糖尿病及其并发症中的时间序列和剂量效应关系鲜有报道,其在不同疾病阶段和严重程度中的作用需要进一步阐明。应将基础研究的成果与临床实践相结合,开展临床试验,评估针对JAK-STAT通路的治疗糖尿病及其并发症的新策略及其疗效,为糖尿病及其并发症治疗策略的发展提供重要的指导和方向。