帕金森病合并肌少症的研究进展

陈香莲,毕书荣,兰子庆,田玉玲

帕金森病和肌少症均是年龄相关的常见综合征,因此帕金森病病人常合并肌少症,由于个体、种群差异和不同的测量方式、不同诊断标准,帕金森病中肌少症患病率差异性较大,但帕金森病病人肌少症患病率均高于普通人群,且合并肌少症的帕金森病病人运动症状更重,一直被忽视和治疗不足。因此,干预和治疗肌少症可能减轻帕金森病的运动症状,改善病人生活质量及预后。现从帕金森病与肌少症概述、帕金森病合并肌少症的患病率及临床特征分析、帕金森病与肌少症的相关机制、帕金森病病人肌少症筛查与评估特点、帕金森病合并肌少症的预防及治疗管理进行综述。

1 帕金森病与肌少症概述

帕金森病是第二大常见的神经退行性疾病,病人发病率、致残率和死亡率较高[1],病理改变主要为黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成。临床表现具有异质性,包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势平衡障碍的运动症状,也包括睡眠障碍、嗅觉障碍、认知和精神障碍、自主神经功能障碍等非运动症状,运动症状与非运动症状可能相互关联,影响病人的健康和生活质量。根据临床症状严重程度,将Hoehn-Yahr分级3～5级定义为中晚期帕金森病。中晚期帕金森病的运动症状进一步加重,表现为姿势平衡障碍、冻结步态等,易跌倒,易发生症状波动和异动症等并发症,增加了致残性,影响病人的生活质量及预后[2]。流行病学调查研究显示,2016年全球约有610万例帕金森病病人[3]。估计到2030年我国帕金森病病人将增至494万例,约占全球帕金森病病人的一半[4],然而目前尚无有效的治疗方法[5]。

肌少症是一种与增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和/或躯体功能减退的老年综合征[6],肌肉力量下降为主要决定因素。肌少症的概念最早于1989年由Irwin Rosenberg提出。2010年,欧洲肌少症工作组(EWGSOP)首先提出肌少症的定义及诊断标准[7],2016年正式纳入国际疾病分类(ICD)-10疾病编码中[8]。肌少症是一种复杂的、多因素的老年疾病,常见于患有慢性疾病的老年人(如脑卒中、帕金森病、认知障碍、心力衰竭、2型糖尿病、抑郁等),引起机体功能障碍,与老年人跌倒、骨折、衰弱、失能、生活质量下降和死亡风险增加相关[9-14]。肌少症包括与年龄相关的原发性肌少症和由疾病、缺乏活动、营养不良引起的继发性肌少症。肌少症的病因与神经肌肉功能下降、促炎细胞因子、钙稳态失衡、蛋白质合成和分解失衡、热量和蛋白质摄入改变、激素水平改变、线粒体功能障碍、自由基氧化损伤、骨骼肌再生损伤和肌细胞凋亡等有关。肌少症的病理改变主要是由于骨骼肌代谢改变直接影响蛋白质和糖原的合成、降解及能量的利用,导致肌纤维萎缩、骨骼肌力量和再生功能障碍[15]。2019年亚洲肌少症工作组(AWGS)报告显示,亚洲老年人肌少症患病率为5.5%～25.7%,男性高于女性[16]。据推测,全球目前约5 000万例病人罹患肌少症,预计至2050年患病人数将高达5亿例。尽管肌少症对健康、生活质量和医疗成本造成了沉重负担,但一直被忽视和治疗不足。

诊断肌少症的主要参数包括肌肉量、肌肉力量、肌肉质量和躯体功能,每项参数有不同的测量方式。自1989年首次提出肌少症以来,EWGSOP、国际肌少症工作组(IWGS)、AWGS、美国国立卫生研究基金会(FNIH)先后制定并推荐了符合当地人群的肌少症评估参数和诊断标准。常用诊断标准及主要参数测量方式见表1。但目前尚未达成全球共识。EWGSOP认为肌肉力量下降是肌少症的一个关键特征,通过测定肌肉数量和质量诊断肌少症,将躯体功能下降作为严重肌少症的标识[17]。我国肌少症诊疗专家共识推荐临床研究使用2019年AWGS的诊断切点值[6]。简易五项评分问卷(SARC-F)是病人基于力量、行走能力、从椅子上站起来、爬楼梯和跌倒经历等5方面的调查问卷,对预测低肌力具有中低度的敏感度,较高的特异度。SARC-CalF通过添加了小腿围提高了SARC-F的敏感性。EWGSOP推荐将SARC-F作为肌少症风险人群的筛查工具[17]。AWGS推荐社区及基层医院应用小腿围、SARC-F或SARC-CalF早期识别肌少症风险人群[18]。

表1 肌少症诊断参数、切点值及主要参数测量方式

2 帕金森病合并肌少症的患病率及临床特征分析

帕金森病和肌少症均是年龄相关的常见综合征,因此帕金森病病人常合并肌少症。由于个体、种群差异和采用不同测量方式、不同诊断标准,帕金森病中肌少症患病率差异性较大,但帕金森病病人中肌少症患病率高于普通人群。一项系统评价和荟萃分析报道了帕金森病中肌少症研究之间的高度异质性,估计帕金森病病人中肌少症患病率为6.0%～55.5%,随机效应合并患病率为29.0%,仅考虑低偏倚风险的研究时合并患病率降至17.0%[14]。另外一项荟萃分析显示,帕金森病病人肌少症患病率是对照组的3倍,且年龄越大的帕金森病病人发生肌少症概率可能较高[19]。患有肌少症的帕金森病病人有年龄大、病程长、UPDRS-Ⅲ评分高、H-Y分期高、跌倒风险高和频率高及日常生活能力评分低等特点。

跌倒是帕金森病病人面临的一个严重问题,每年40%～70%的帕金森病病人发生跌倒,其中33.33%的帕金森病病人再次跌倒的可能性是健康老年人的2倍[20],跌倒的频率显著恶化了帕金森病的结局[21]。跌倒与病程、冻结步态、姿势不稳、非运动症状、高左旋多巴等效日剂量、用药次数、可能的肌少症和SARC-F筛查阳性有关。相关研究表明,活动能力减弱、平衡性差和腿部肌肉力量降低均增加了跌倒风险,而这些体征是肌少症的临床表现[22]。因此,帕金森病中的肌少症和跌倒可能相互影响,形成恶性循环。

3 帕金森病与肌少症的相关机制

3.1 多巴胺能运动神经元的丢失

多巴胺能运动神经元丢失促进运动的作用受损,因此帕金森病和肌少症有肌纤维丢失的重叠病理生理机制:炎症、自噬、氧化应激和细胞凋亡[23]。帕金森病和核心肌肉损失之间的联系最初可能是由神经炎症引起的。帕金森病病人和肌少症病人早期均检测到循环炎症介质水平升高,包括C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等,IL-6与帕金森病病人肌肉损失和身体表现差相关[24]。炎症通过影响肌肉合成代谢和分解代谢过程之间的平衡,有助于肌肉减少的发生,尤其是升高的TNF-α、IL-6、IL-1和CRP水平有助于肌肉蛋白质分解,并通过激活核转录因子κB(NF-κB)和泛素-蛋白酶体途径抑制蛋白质合成。这种分解代谢过程的转变最终导致肌纤维蛋白水解、萎缩和再生能力丧失,骨骼肌功能下降[25]。

3.2 脑结构和网络的改变

脑结构和网络的改变在帕金森病肌少症病人的病理生理学中发挥着重要作用。运动功能的发挥依赖于大脑不同网络之间的协同作用,其中默认模式网络发挥着重要的作用。默认模式网络由内侧前额叶、顶下小叶、楔前叶、后扣带回和内侧颞叶组成,默认模式网络的体积减小导致任务相关网络在执行任务时活动不足,从而导致运动功能下降。Wu等[26]研究显示,帕金森病病人特定区域如钩回、颞上回灰质体积减小与大腿脂肪百分比增加显著相关,大腿脂肪百分比增加提示脂肪浸润和核心肌肉的丢失,因此帕金森病病人大腿核心肌肉丢失与默认网络退变相关。有研究显示,帕金森病病人多巴胺耗竭可干扰额叶纹状体丘脑回路导致执行障碍,表现为活动减少和饮食摄入不足[27]。Lee等[28]采用扩散张量成像技术发现,伴肌少症的帕金森病病人右侧海马旁回、左侧枕叶和右侧颞叶白质区域的各向异性分数降低;其中左侧扣带回和右侧丘脑前辐射的各向异性分数降低与肌肉量减少相关性最强;四肢骨骼肌质量指数降低与额叶-纹状体-丘脑环路的各向异性分数降低相关,提示帕金森病伴肌少症病人执行功能网络白质改变。总之,执行注意力网络和默认模式网络改变均可能引起帕金森病病人出现运动问题,进一步减少体力活动导致核心肌肉损失风险增加。

3.3 运动神经元数量的减少

运动神经元数量的减少即轻度运动神经元变性,可能是帕金森病中肌少症的另一个机制。Krenovsky等[29]研究显示,约75%的帕金森病合并肌少症病人存在病理性运动单位数量指数降低,且仅可在帕金森病病人中观察到较少的运动单位数量。根据肌少症病人亚组分析,运动单位数量减少可能导致神经源性肌少症,同时神经肌肉接头功能障碍是神经退行性疾病中肌少症的重要驱动因素,神经肌肉接头功能障碍常先于肌肉损害,可能加剧与帕金森病相关的肌少症突触后变化[30]。

3.4 肌少症可能受帕金森病激素改变的影响

雄激素在维持肌肉量中发挥着重要作用。低血浆睾酮水平引起或加速肌肉和年龄相关疾病,有研究显示,帕金森病病人大腿核心肌肉丢失与女性相关[26],同时睡眠剥夺(每日睡眠时间<4 h)与较低的睾酮和较高的皮质醇水平有关。有研究显示,低睾酮和高皮质醇水平诱导的代谢损伤造成全身炎症、胰岛素抵抗和肌肉蛋白质合成通路的阻滞,这些变化导致能量平衡和骨骼肌代谢失调,增加肌肉减少性肥胖的风险[31]。帕金森病肠道微生物群改变对肌肉有影响,如幽门螺杆菌[32]和小肠细菌过度生长[33],分析机制可能与年龄相关的肠道微生物群组成导致细菌产物的吸收增加,激活炎症反应,最终引起促炎细胞因子循环水平升高[34];微生物群导致营养物生物利用度的改变,并产生对宿主有负面影响的毒素,如吲哚硫酸,循环吲哚硫酸水平与肌生长抑制素和肌萎缩蛋白-1表达呈正相关,提示其是骨骼肌质量的2个主要负向调节因子[35],从而影响肌肉生长。

3.5 帕金森病病人肌少症与磷酸盐毒性有关

磷酸盐毒性是一种体内组织中过量无机磷酸盐引起的病理生理状态。在帕金森病中过量的磷酸盐可减轻线粒体电子传递链的还原型辅酶Ⅰ(NADH)辅酶Q还原酶功能,导致活性氧增加、炎症、DNA损伤、线粒体膜去极化和三磷酸腺苷(ATP)耗竭,引起细胞死亡。相关研究显示,在培养的肌细胞中添加高浓度的磷可直接产生细胞自噬,血清磷水平升高时,通过降低维生素D水平减少磷的肠道吸收,帕金森病病人体内维生素D缺乏可能与此有关[36]。

3.6 肌少症可能受帕金森病临床特征及治疗的影响

帕金森病晚期病人体重减轻和体重不足常见,体重不足的病人表现为肌肉质量和数量的显著减少[23],这些变化与黑质纹状体的损耗、帕金森病的临床特征有关。首先,帕金森病病人体力活动能力低于健康老年人。其次,帕金森病的运动症状,如运动迟缓、震颤、肌强直、僵硬和运动并发症(如异动症),可增加能量消耗并影响身体组成[37]。有研究显示,运动症状(运动迟缓、僵硬和震颤)及左旋多巴治疗相关的并发症(如异动症)可能影响运动锻炼对肌肉质量损失发挥保护作用[38]。第三,随着疾病的进展,帕金森病病人可能出现多种非运动症状,厌食、恶心、吞咽困难、便秘、延迟消化、抑郁和某些药物治疗副作用可减少能量摄入[23];疲劳导致久坐不动的生活方式和行动能力下降;睡眠不足通过改变多巴胺受体信号改变大脑的能量平衡,增加食物消耗和肥胖风险[31]。随着时间的推移,减少能量输入和增加能量输出导致帕金森病病人体重和肌肉质量减轻。第四,营养不良影响24%的帕金森病病人,常合并维生素D缺乏/不足,维生素D不足可触发和加速肌肉减少的进展,与较严重的肌肉质量损失有关[39]。有研究显示,慢性持续的左旋多巴治疗可能诱导生长激素的分泌,对肌肉具有强烈的合成代谢作用[40]。帕金森病病人发生肌少症可作为一种运动和非运动特征结合并进展的、与年龄相关的肌肉衰减的综合征,与肌少症相关的功能进行性丧失最终可能在帕金森病基础上促进神经退行性进程,形成恶性循环。

4 帕金森病病人肌少症筛查与评估特点

4.1 筛查工具

SARC-F可作为肌少症筛查工具,具有低度敏感性和高度的特异性,而SARC-CalF的表现优于SARC-F,推荐使用SARC-CalF作为帕金森病病人肌少症的自我筛查。从临床方面观察,SARC-F问卷在识别和排除健康个体方面表现良好,根据SARC-F对老年人进行检查并归类为肌少症阴性时,无需再应用其他测试,节省了临床时间,避免了不必要的检查[41]。

4.2 肌肉量的测量方式

EWGSOP和EWGSOP2均建议使用BIA作为一种实用、低成本的方法,由于DXA高精度,是评估的金标准。一项荟萃分析显示,不同仪器测量帕金森病病人肌少症患病率比较,差异无统计学意义(P>0.05)[19]。因此可根据临床情况选择合适的测量肌肉量方法。

4.3 肌肉力量的测量方式

使用握力作为肌肉力量的测量方式时,应考虑到帕金森病不对称性,即病人运动症状一侧受累较多,建议以更大的手握力,而不是肌少症共识推荐的优势手握力作为诊断值[42]。

5 帕金森病合并肌少症的预防及治疗管理

预防肌少症的前提是去除诱因、改善病因,同时积极治疗基础疾病,主要措施包括以下几方面。

5.1 生活方式调整

首先,吸烟、饮酒、缺乏体力活动和营养不良均与肌少症和认知功能恶化有关[43];睡眠时间和质量与肌肉质量相关。因此,应尽早改变吸烟、饮酒、久坐不动等行为,改善不良的睡眠习惯,建议睡眠时间每日8 h[31]。其次,有研究表明,减少动物性食品和加工食品中摄入的磷减少,与帕金森病发病延迟有关,可预防肌少症[36]。因此进行饮食结构调整:以全食植物为基础,大量摄入水果、蔬菜、豆类、全谷物、坚果、鱼肉和家禽肉类,低摄入饱和脂肪的膳食模式,如地中海饮食;与低脂或非脂肪乳制品比较,全脂乳制品可提供更多的热量和更低的磷热量密度。最后,低肌肉量、握力和肌肉量均受到抑郁和膳食炎症指标的直接或间接影响,给予综合的心理和行为疗法,如支持抗炎饮食和促进心理健康[31]。

5.2 营养干预

营养干预包括补充蛋白质和氨基酸,是治疗肌少症的主要预防和治疗策略。足够的证据推荐以肌肉为目标的口服营养补充制剂,并作为肌少症的一线营养治疗方式,以乳清蛋白为基础,富含亮氨酸和维生素D的营养配方可改善身体性能及肌肉质量[44],与量身定制的运动训练计划结合,可进一步增强临床疗效。左旋多巴是治疗帕金森病运动症状的有效药物,但其引起的高同型半胱氨酸血症和相关代谢变化可能导致骨骼和周围神经的周围组织病[45],建议给予甲钴胺和叶酸缓解高同型半胱氨酸血症以改善相关症状。

5.3 运动训练

运动训练可减少肌肉生长抑制素表达,调节炎性因子,减轻氧化应激,主要包括有氧运动、抗阻运动、拉伸运动及平衡运动。有氧运动可减轻机体的慢性轻度炎症,改善心肺功能、肌肉代谢及整体肌肉协调能力[6];抗阻运动可改善肌肉力量、质量和体能,推荐作为老年人肌少症的一线治疗方法,同时改善帕金森病病人下肢肌力,对提高姿势稳定及平衡能力有积极的作用[46]。因此,建议进行多种方式的联合运动改善功能,但帕金森病病人常有步态、姿势障碍等症状,需制定个体化的运动处方,避免不适当运动造成的损伤和不良风险。

5.4 其他治疗方式

鸢尾素是一种由运动诱导的骨骼肌分泌产生的肌肉因子,在多个组织和器官中表达为生物活性肽,运动和冷暴露是其分泌的主要诱导因素,可能改善能量代谢平衡,通过优化自噬增强细胞内稳态,促进线粒体质量控制,减少活性氧产生,减轻炎症反应。鸢尾素今后可能是一种筛查、诊断或治疗衰老相关疾病有效的候选药物、功能性食品[47]。乳脂球表皮生长因子8是一种从乳脂球膜分离的外周膜糖蛋白,已有研究显示,其具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗肌细胞减少及改善大脑发育和认知功能等多种营养作用[48],今后可能成为改善帕金森病肌少症的新型治疗药物。

6 小结与展望

帕金森病病人肌少症患病率较高,肌少症可能导致帕金森病病人管理不善,因此需要全面评估帕金森病病人病情。目前关于帕金森病和肌少症的研究取得了一定进展,仍有较多问题尚未解决,如缺乏帕金森病肌少症诊断的金标准和独特的治疗方案等,目前我国帕金森病中肌少症的流行病学数据较少,因此今后给予较多的关注和研究,以期早期发现和治疗,改善帕金森病合并肌少症病人预后。