新型免疫抑制剂在特发性膜性肾病治疗中的研究进展

杨佳 席哲帆 邹皓珍 徐强 董华

1滨州医学院附属医院肾内科，滨州 256603；2滨州市人民医院重症医学科，滨州 256601

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种免疫球蛋白G（IgG）和补体成分（主要为C3）沉积在肾小球毛细血管壁上皮下致基底膜弥漫性增厚的非炎性、免疫介导的肾脏病，是成人肾病综合征最常见的原因［1-2］。MN以病因不明的特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）多见，占75%～80%［3］，其疾病病程变化大，从自发缓解到持续性蛋白尿或终末期肾病，30%患者未经治疗出现自发缓解，30%～50%未经治疗、表现为持续性肾病综合征IMN患者在10年内最终进展为肾衰竭［4］。IMN的发病与免疫反应（靶抗原、补体激活）、遗传学、环境等因素相关［1，5-6］。

2021年KDIGO指南推荐：免疫抑制治疗应仅限于存在肾功能损伤进展风险的患者［7］。糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）能减少蛋白尿、提高缓解率，但存在感染、骨髓抑制、性腺抑制、肿瘤风险等不良反应［8-9］。糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂，如他克莫司（TAC）和环孢素A（CsA），存在糖耐量异常、新发糖尿病、胃肠道反应、肝脏毒性等不良反应，还存在高复发率的困扰［10-11］。基于上述IMN的治疗现状和难点，亟待更优质的靶向治疗。M型磷脂酶A2受体（PLA2R）、1型血小板反应蛋白7A域等抗原的发现为干预抗原-抗体免疫复合物的形成提供针对性措施，使B细胞耗竭剂使用合理化［12］。随着IMN免疫学的发展，出现了许多新型免疫抑制剂，本文主要介绍新型免疫抑制剂在IMN治疗中的进展，旨在为临床治疗提供新的思路。

靶向B细胞治疗药物

1.靶向CD20

利妥昔单抗（RTX）是一种特异性针对B细胞表达抗原CD20的人鼠嵌合单克隆抗体。RTX结合CD20，主要通过抗体或补体依赖性的细胞毒性反应以及直接诱导细胞凋亡的方式来耗竭CD20+B细胞［13］。Dahan等［14］进行的多中心随机对照GEMRITUX试验，比较了RTX联合非免疫抑制剂（RTX组）和单一非免疫抑制剂（对照组）治疗IMN有效性，结果显示：在第6个月，RTX组和对照组患者的缓解率比较无统计学意义（35.1%比21.1%，P=0.21），RTX组抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody，anti-PLA2R-Ab）耗竭率高于对照组（50.0%比12.0%，P=0.004）；在第17个月，RTX组患者缓解率高于对照组（64.9%比34.2%，P=0.01）。由此可见：相较于单一非免疫抑制剂用药，RTX联合非免疫抑制剂用药可显著降低PLA2R-Ab水平，在长期缓解和减少复发方面具有较大优势。有研究比较了RTX与CsA治疗MN的有效性和安全性，在第12个月，RTX在诱导缓解方面不劣于CsA（60.0%比52.0%，P=0.004）；在第24个月，RTX维持缓解率优于CsA（60.0%比20.0%，P＜0.001），且RTX组的PLA2R-Ab水平下降速度更快、降幅更大、持续时间更长；安全性方面，两组的不良反应发生情况相似，CsA长期肾毒性显著［15］。2021年，国际肾脏病杂志和美国肾脏病学杂志分别发表了两项前瞻性多中心、随机对照研究（STARMEN研究和RI-CYCLO研究）［16-17］，比较了RTX和CTX在MN中的疗效，结果提示：在治疗24个月时，STARMEN研究中TAC+RTX组缓解率劣于糖皮质激素+CTX组（58.1%比83.7%；RR1.44，95%CI1.08～1.92），两组PLA2R-Ab滴度均显著降低，但糖皮质激素+CTX组在治疗第3、6个月时获得免疫应答患者的占比更高（分别为77.0%、92.0%），RI-CYCLO研究中RTX组缓解率与糖皮质激素+CTX组相当（85.0%比81.0%；RR1.32，95%CI0.33～5.29）。RTX治疗MN通常安全性良好，输液相关反应是其常见不良反应［18］。最新KDIGO指南中RTX已被推荐为中、高风险的IMN患者一线治疗方案［7］。2021年一项荟萃分析表明，RTX对MN的肾病综合征的缓解率为67.0%［19］。Ruggenenti等［20］研究显示，RTX治疗的失败率为35.0%，复发率高达27.0%。RTX抵抗与RTX剂量不足、产生RTX抗体、慢性和不可逆性肾小球滤过屏障的损伤因素有关［21］。近年来，已经尝试研究包括RTX在内的多靶点方案、新型免疫抑制剂治疗IMN。

奥法木单抗是一种由人Fab和Fc片段组成的全人源化的靶向CD20单克隆抗体。与RTX相比，奥法木单抗与B淋巴细胞上CD20抗原结合的亲和力更高；其Fab区域与CD20分子结合，通过调节免疫因子的功能而导致B细胞裂解，有效诱导对RTX产生耐药性的细胞凋亡［22］。Podestà等［23］报道1例成年男性MN患者，为RTX治疗抵抗、反复多次输注RTX引起血清病的类型，重复应用奥法木单抗后血液循环中的CD19+B细胞被完全耗尽，病情缓解、无严重不良反应。Podestà等［24］还报道1例高PLA2R-Ab滴度水平、RTX难治性MN患者经奥法木单抗联合双重血浆置换治疗后，PLA2R-Ab滴度水平逐渐下降并于6个月后检测不出，且获得部分缓解。Boyer-Suavet等［25］也报道了3例奥法木单抗治疗难治性IMN患者，前期均予以RTX治疗无效，3例患者体内均可检测到抗RTX抗体，调整治疗方案为奥法木单抗后3例患者在3个月后均获得部分缓解。以上病例报道提示对RTX不敏感、抵抗的MN患者，奥法木单抗可能是一种安全、有效的疗法，但仍需大量的临床研究来检验。

奥比努珠单抗是一种经糖基化修饰的人源化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体。与RTX相比，奥比努珠单抗具有更强的抗体依赖性细胞毒性；此外，奥比努珠单抗诱导B细胞直接死亡的能力更强，从而更大程度消耗记忆B细胞［26］。在某些B细胞恶性肿瘤的治疗中，与化疗相结合的奥比努珠单抗被发现比RTX更有效。有病例报道，奥比努珠单抗应用于3例RTX难治性PLA2R阳性的MN患者，2例患者获得部分缓解，3例患者获得完全免疫缓解，且蛋白尿改善、血清白蛋白正常化和肾功能稳定［27］。Sethi等［28］使用奥比努珠单抗治疗10例难治性MN患者（其中，5例PLA2R阳性、7例接受过RTX），6个月后90%患者获得缓解，10%患者尽管未获得缓解但尿蛋白水平下降48.0%，治疗12个月后所有患者获得缓解，且随访至第24个月时仍持续缓解。虽然长期疗效和影响并不明确，奥比努珠单抗正在逐渐被考虑用于难治性PLA2R相关MN患者。一项评估奥比努珠单抗和TAC治疗IMN的随机对照试验（NCT0429248）已经启动。

2.靶向B淋巴细胞刺激因子（BLys/BAFF）

BLys/BAFF及其同源物增殖诱导配体（APRIL）是B细胞生长因子，分别作用于B细胞发育的不同阶段［29］。BLys主要参与B细胞的发育成熟阶段，促进成熟B细胞的存活与增殖［30］；APRIL参与自身免疫相关性疾病的发病、促进成熟B细胞向浆细胞转化、促进浆细胞的增生和存活、促进抗体的分泌、抗体与抗原结合形成的免疫复合物［31-32］。贝利尤单抗是首个BLys特异性抑制剂，通过选择性抑制过量的BLys，有效抑制自身反应性B细胞增殖分化，从而减少异常B淋巴细胞的数量，减少体内免疫复合物沉积［33］。Angioi等［34］对来自英国6个不同中心的14名PLA2R-Ab阳性、存在蛋白尿的IMN患者给予贝利尤单抗治疗，在第12周时，贝利尤单抗治疗的患者PLA2R-Ab滴度水平显著降低（-46%）；在第38周时，其尿蛋白肌酐比下降38%。提示贝利尤单抗可使IMN患者血清PLA2R-Ab及蛋白尿降低，蛋白尿的降低滞后于抗体水平，不良反应发生率低，对IMN有一定治疗效果。Barrett等［35］研究中，经过长达2年的贝利尤单抗单药治疗（10 mg/kg，每4周1次），64.3%（9/14）患者获得缓解，其中1例患者获得完全缓解。由此证明贝利尤单抗单药治疗IMN会降低PLA2R-Ab和蛋白尿。

泰它西普是通过重组DNA技术将TACI的胞外特定的可溶部分与人IgG1 Fc段融合的蛋白，其中TACI受体对BLys、APRIL都有很强的亲和力。泰它西普具有APRIL+BLys双靶点作用，可以阻断BLys和APRIL与其细胞膜受体之间的相互作用，通过阻断BLys，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，有助于控制未来病情发展，通过阻断APRIL，抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动，实现多阶段抑制B细胞成熟与分化［32］。Netti等［36］发现，规范免疫抑制剂治疗12个月后PLA2R抗体转阴组的BAFF、APRIL的初始水平显著低于PLA2R-Ab未转阴组。泰它西普理论上有希望成为治疗MN的一种新型替代疗法，其临床疗效及安全性需进一步验证。

3.靶向CD38

抗CD38单克隆抗体通过与细胞膜上的CD38相结合，具有直接杀伤作用和通过多种免疫介导的作用机制诱导靶细胞的快速死亡、免疫调节作用，对靶细胞进行调控［37］。达雷妥尤单抗是一种完全人源化的抗CD38单克隆抗体。Vink等［38］报道了1例接受达雷妥尤单抗治疗的难治性MN患者的疾病过程，患者在确诊MN后先后使用吗替麦考酚酯/泼尼松龙和RTX（累计剂量4 g）治疗，没有诱发免疫缓解，CTX和硼替佐米/地塞米松因药物不耐受而基本无效，虽然在应用硼替佐米后PLA2R-Ab迅速下降，但因严重的不良反应迫使停止治疗，调整治疗方案为达雷妥尤单抗后PLA2R-Ab迅速下降，随后临床症状得到改善。结果提示：应用达雷妥尤单抗行抗浆细胞治疗MN诱发了快速的临床和免疫缓解。

Felzartamab作为一种全新的CD38单抗，其有效性及安全性在最新的研究中得到进一步证实。2022年4月，在美国国家肾脏基金会春季临床会议上，来自美国、比利时的多国研究团队发表了关于Felzartamab的最新研究。一项Ⅰb/Ⅱa期、开放标签的多中心临床试验，主要的研究对象为PLA2R-Ab滴度较高、需要接受免疫抑制治疗的MN成人患者。队列1包括新诊断和复发的患者，队列2则为难治性患者。研究总共有6个周期，每个周期为28 d，在这6个周期中，患者接受9次Felzartamab（16 mg/kg）的注射，随后进行28周随访。截至至2021年8月27日，研究共计纳入了31例患者（队列1，18例；队列2，13例），有27例患者完成了研究。基线时，患者的平均抗PLA2R抗体滴度为247 U/ml。结果显示：不良事件多为轻中度，多数可自行消退；在治疗1周后24例患者的PLA2R-Ab滴度下降（中位值46%），在第4周和第12周患者的PLA2R-Ab滴度进一步下降（中位值分别为50%、57%）。研究显示Felzartamab可快速有效降低MN患者的PLA2R-Ab滴度，并且有可接受的安全性。但还需要更长时间的随访来观察Felzartamab对MN患者蛋白尿反应的影响［39］。

4.靶向CD19

VB119是一种抗CD19单抗，相较于抗CD20单抗更为广谱。一项单组、开放标签的临床研究的中期报告［40］结果显示：1例59岁处于活动期的IMN患者分别在基线和14 d注射1次VB119治疗，患者蛋白尿、PLA2R-Ab和B细胞数量均出现显著下降。截至到目前，VB119耐受良好，无治疗相关的不良事件，其长期疗效及安全性仍需进一步验证。

补体抑制剂

补体参与IMN的生理病理，特别是通过经典途径、凝集素途径或替代途径激活后膜攻击复合物C5b-9的形成［5］。补体活化后介导细胞及组织损伤的主要效应分子包括C3a、C5a、C5b-9，在MN的发病机制中，补体损伤的关键效应分子目前尚不清楚。Lateb等［41］研究结果显示，补体介导的细胞毒性水平高的IMN患者受益于补体抑制剂的治疗。Gao等［42］从动物实验水平验证C3aR拮抗剂对MN的治疗作用，研究结果显示，C3aR拮抗剂SB290157和JR14a对MN大鼠的肾脏损伤具有显著保护作用，且在治疗过程中未观察到感染、过敏、免疫低下等不良反应。结果提示：阻断C3aR可能成为MN治疗的潜在的新靶点。目前，两种补体抑制剂OMS721（Omeros），分别为靶向凝集素途径蛋白酶MASP2和通与C3组分结合的APL2（Apellis）正在进行IMN的Ⅱ期临床试验。

蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使细胞内泛素化蛋白和（或）错误折叠和不需要的蛋白积累，从而导致细胞凋亡。硼替佐米是全球首个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，被认为是治疗MN的一种有前途的新型治疗药物。硼替佐米和RTX在消除肾源性自身抗体产生方面的机制相似，其不同之处在于：前者具有耗尽产生致病性自身抗体的细胞或浆细胞的能力，特别是激活的浆细胞，后者仅耗尽B细胞［43］。Salhi等［44］报道了1例RTX耐药的肾活检PLA2R阳性的IMN患者在硼替佐米加地塞米松方案后，其PLA2R-Ab消失，蛋白尿减少。Hartono等［45］报道了1例硼替佐米诱导对类固醇治疗耐药的肾病患者实现完全缓解。需要注意的是，硼替佐米具有神经毒性、感染等严重的不良反应。目前，硼替佐米在MN中的应用多为病例报道，缺乏长期、大规模的研究进一步验证其在MN中的有效性和安全性。

结 语

随着IMN发病机制研究深入，新靶点治疗药物陆续开发。与传统免疫抑制剂相比，包括RTX在内的新型靶向治疗能减少传统免疫抑制剂使用及不良反应，为难治性MN的治疗提供了新思路，也助于IMN发病机制的进一步研究。新型免疫抑制剂的引入为难治性IMN治疗提供了更多的选择，能给予其个体化、精准靶向治疗，但其长期临床疗效及安全性仍需要大规模、多中心的随机对照研究进一步评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明杨佳、席哲帆、邹皓珍：起草文章；徐强、董华：对文章的知识性内容作批评性审阅