短种植体的临床留存率影响因素概述及临床评价关注点解析

张译丹 程玮璐 郭佳莹 张庆 刘英慧

1 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查大湾区分中心 （广东 深圳 518045）

2 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心 （北京 100081）

3 国家药品监督管理局医疗器械技术审评检查长三角分中心 （上海 201210）

内容提要： 主要介绍短种植体临床应用情况，并对可能影响临床留存率的因素进行概述，结合美国食品药品监督管理局等对短种植体的监管情况，提出短种植体的临床评价关注点。通过综述短种植体的应用情况，阐述目前研究中可能影响留存率的重要因素，并明确其临床评价时的研究内容。发现影响短种植体的留存率因素复杂，对于无法与已上市同品种产品建立等同的短种植体，一般需要开展临床试验，该类产品在境内上市时亦可参考相关内容。

种植技术目前是缺牙后治疗的重要手段，可以有效提升患者的生活质量，牙种植技术已在临床应用多年，产品及技术非常成熟。但随着患者年龄的增长等因素，可能导致缺牙位置的骨高度不足，或因解剖限制等因素不能满足常规的种植需求，患者需要进行植骨手术，如自体或异体骨移植、上颌窦提升术等，不仅增加了手术风险，同时也增加了患者的经济负担。为更好避免上述问题，缩短植体长度以降低骨高度需要，短种植体逐渐被开发出来，为骨量不足患者提供了更多的微创选择。短种植体技术也不断发展，成为临床上的研究热点。

1.短种植体临床应用

1.1 短种植体的定义

目前境内外已上市的种植体长度一般为4～17mm，短种植体的概念最初是由Feldman等[1]提出，当时将长度≤10mm的种植体都称为短种植体；2015年的欧洲骨结合大会共识指出，长度≤8mm的种植体可以避免骨增量手术[2]。根据《口腔种植学词典》[3]，骨内部分长度≤5mm的种植体被定义为超短种植体。结合目前境内外上市时的注册要求，美国食品药品监督管理局《Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controls guidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments》[4]和《牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则（2016年修订版）》[5]中，均将7mm以下的种植体产品认为是特殊设计的种植体产品，本文主要对7mm以下种植体进行讨论。

1.2 短种植体的临床表现

相比于常规长度的种植体，一般观点认为在相同结构设计条件下，种植体长度越少，其骨结合表面积越少，越不利于其长期留存率。所以对于植入短种植体的患者的长期临床使用效果的观察也是目前研究的重点方向。目前的观察结果显示短种植体在10年随访时间中，表现了较好的临床效果。杨晶晶等[6]进行了一项包含178例患者，共植入334颗≤6mm的Bicon短种植体9年的随访，累计留存率94%，与常规种植体表现相当。其中在上颌骨共植入169颗种植体（50.6%），下颌骨共植入165颗种植体（49.4%），9年留存率分别为94.0%和90.4%。在随访过程中有20枚植体失败，绝大多数（80%）是在负载后发生失败。失败原因为种植体周围炎、边缘骨吸收、骨结合不良等；Malchiodi等[7]对41名使用50枚长度5mm种植体的患者完成了平均9.5年的植入后随访，其中有3例因种植体周围炎而失败，剩余47名的周围骨吸收也符合预先确定的成功标准，总体植入成功率为94%，与常规种植体的留存率相当；张启航等[8]对在后牙区使用4mm的短植体的临床效果开展了一项META分析，共纳入11项研究，其中包含的6项RCT研究中共纳入了560名患者，植入1007颗种植体，结果显示，植入短种植体与常规种植体的5年留存率无统计学差异。值得注意的是，文献报道中，短种植体的失败易发生在负重后。

2.影响短种植体成功率的因素

虽然短种植体植入成功率与常规种植体相比，目前没有进一步的文献表示两者间存在差异，但目前没有更长时间的临床随访数据。为了获得更好的成功率，多项研究表明种植术中患者骨质情况、修复方式等均会对短种植体的长期留存率产生较大影响。

2.1 患者骨质影响

临床上患者的骨质存在多种不同情况，患者的骨质情况，也大大影响了种植的留存率。有学者研究了不同骨质中植入种植体的应力情况，如赵田琦等[9]通过影像数据建模有限元分析的方式，模拟不同直径的长度7mm短种植体植入下颌磨牙区的应力情况进行分析。试验采用轴向、颊向45°方向施加载荷模拟临床所受咀嚼力的方式，对种植体周围的皮质骨、松质骨应变及种植体位移进行研究，结果显示，对于骨密度较低的患者，其受力情况下，种植体位移相对更大，若要避免该现象的发生，可选择大直径的短种植体，同时，颊向载荷相对于轴向载荷对种植体周围骨组织的影响更大，因此在临床应用时可以考虑减少侧向力，从而获得短种植体远期的稳定性。杨涛等[10]模拟下颌第一磨牙种植情况，通过有限元分析形式，分析在受力情况下，不同直径、长度的短种植体在两种不同骨质（Ⅱ类骨和Ⅲ类骨）下的皮质骨和松质骨的应变、应力以及种植体位移，结果显示，骨质对短种植体的选择有较大影响。

2.2 上部修复结构

2.2.1 修复方式

不同的修复方式与不同方向的咬合受力等因素影响着种植体内部结构及植体-骨界面处应力的分布，常规观点认为联冠修复较单冠修复可能更利于短种植体颈部应力的分散，并降低种植体周围骨应力和牙周组织的应力，继而对短种植体留存率产生直接影响，但目前的临床研究中对于采用不同的上部修复方式（单冠、联冠）和留存率之间，显示二者并无显著差异。体外的力学模拟研究也证实了这一观点。

热依拉· 库尔班等[11]对植入超短种植体2 枚（5mm×5mm）的患者通过影像学重建方式建立下颌骨三维模型，模拟其临床使用联冠及单冠情况时的应力集中、骨组织修复情况。理论分析显示，在施加不同方向载荷时，单冠及联冠修复所受应力集中的位置不同，如仅考虑超短种植体骨应力分布时，两种修复方式无显著差异。Tang等[12]的一项4留存率研究中显示，共有180例患者使了用4～6mm短植体进行修复，其中55例使用了单冠修复，125例使用了联冠修复，但不同的修复方式在4年随访时间中并未显示出显著性差异。

但是也有研究表示，不同修复方式会对种植效果存在一定的影响，Mendonça等[13]对453例植入短种植体的患者进行了10年随访，有夹板固定组的成功率（97.7%）和无夹板固定组（93.2%）的成功率存在差异，但两组间的骨吸收情况基本相同。

2.2.2 冠根比在短种植体种植手术中，冠根比也是较为关注的因素。理论上来说，牙冠将咬合力通过种植体传递至皮质骨，如果存在过大或非轴向的咬合力，较大的冠根比使种植体颈部牙槽骨所受应力明显增加，加速边缘骨吸收，导致种植体脱落。但短种植体冠根比研究目前的研究存在一定争议[14]。早期有研究者认为，冠根比会影响短种植体颈部的应力情况，从而影响的长期留存效果[15]。但目前关于冠根比对短种植体的影响的临床研究显示并无直接关系。夏勋等[16]对27例使用69枚短种植体的5年随访研究中，经过5年功能负载后，种植成功率为94.2%，通过影像学测量的方式对冠根比与骨吸收程度的关系研究，显示冠根比与骨吸收无显著性关系。Torres-Alemany等[17]的一项meta分析也显示，冠根比于种植成功率及边缘骨吸收无显著关系。

2.3 种植体的结构设计

种植体的结构设计，如螺纹形状、螺纹间距、体部形状等都是影响种植体成功率的重要因素，在种植体长度不足的情况下，可以通过增加种植体直径以增加骨结合面积从而增加初期稳定性。改进种植体颈部设计，如增加微螺纹、平台转移设计等，也是为了降低颈部的应力集中，有效降低边缘骨吸收[18]。目前种植体的原材料主要以钛合金材料为主，但金属材料与牙槽骨的模量存在较大差异，是否能够研制成更为合适的材料减少应力集中，也是研究的一个方向。吕虹雨等[19]通过软件重建方式，建立下颌骨模型和三种不同材质，氧化锆、钛锆合金、碳纤维加强型聚醚醚酮的超短种植体模型，并模拟咬合力分析周围应力分布情况，使用不同的材料，对于应力集中出现了不同的结果，高分子材料显示了更多的优势。

3.临床评价关注点解析

3.1 同品种产品的选择

作为牙科种植体系统的其中一种特殊设计，短种植体整体临床评价思路，一般与牙科种植体（系统）指导原则保持一致。考虑到其临床应用的风险与常规种植体不同，一般需在选择同品种产品时，选择具有相同使用范围，如适用牙位、使用方法等一致的，已获准境内上市的短种植体产品进行比对。一般情况下，在同一注册单元中，可以同时包含常规种植体和短种植体，按照临床评价指导原则中，对于不同的情况，可以分别选择合适的同品种产品进行比对。

3.2 比对项目

与常规种植体的临床评价要求相似，若产品的材质、结构设计、表面改性、临床应用方式等与存在重大差异，论述差异不对临床的安全有效性产生不利影响会较为困难。

3.2.1 结构设计比对

首先通过适用范围、技术特征及生物学特性三方面进行比对，将申报产品与同品种产品建立等同性，应提交拟申报产品与同品种产品的结构设计的比对，对于特征尺寸，如螺纹设计（包括螺纹形态、螺距、自攻部位设计等）、与基台的接口部分设计、平台转移、肩台设计等，均应与同品种产品进行详细的比对。一般采用结构图标明关键尺寸信息的方式直观提供。

3.2.2 性能比对

一般需提交拟申报产品的各项性能，如与基台的配合性能、疲劳性能验证等。部分性能在标准中已有规定限值的，一般以规定限值作为临床可接受依据，如配合性能等，可不与同品种产品进行实测值的比对；部分性能，如紧固扭矩、力学性能、种植体与基台的兼容性等，标准中无接受限值的，建议与同品种产品开展相同试验条件下的对比研究，进行实测值的比对，申报产品实测值应不劣于同品种产品。

3.2.3 疲劳性能比对

疲劳极限是评价种植体性能的重要指标之一，一般需进行与同品种产品采用相同试验条件下的实测值的比对。重点关注典型性型号的选择：一般可以通过有限元分析的方式选择典型性型号，应明确设置条件的合理性，如种植体的直径和长度都是影响疲劳性能的重要因素。一般参照YY/T 0521-2018《牙科学 种植体 骨内牙种植体动态疲劳试验》[20]标准进行疲劳极限摸索，并将该疲劳极限结果作为申报产品疲劳性能验证的实测值，与同品种产品进行比对。若拟将不同型号适用于不同牙位，应考虑划分不同牙位进行实测值的验证。申报产品的疲劳性能应不劣于同品种产品。

3.2.4 骨结合性能

表面处理方式是影响骨结合性能的重要因素，一般应提交详细的工艺比对，如种植体表面采用喷砂酸蚀处理工艺，一般需明确喷砂介质、粒径等具体信息，与申报产品宏观、微观的比对。骨结合性能从整体上反映了对骨结合性能的评价，一般通过动物试验论证骨结合性能。开展动物试验时，所选择的动物模型应与产品的预期使用情形具有一致性，对于评价种植体类产品，可参考YY/T 0522-2009《牙科学牙种植体系统临床前评价动物试验》[21]方法或其他适合的动物试验方法，目前犬作为口腔产品常用的动物试验模型。在试验过程中，一般需开展与同品种产品的对照试验以作为建立等同性的一种支持性资料，动物试验应完全模拟临床上的手术过程，结合延迟种植所需的骨结合时间，设置的时间节点一般不建议少于24周。

对于短种植体，结合部分文献中报道，其初期易发生失效情况，因此在动物试验中还应关注其初期稳定性的评价指标，可以通过测量申报产品和同品种产品的种植体稳定系数（ISQ值）来体现初期稳定性。同时对于其连接界面微生物封闭性能、骨吸收水平一并在动物试验中进行观察。

观察指标一般覆盖影像学、组织学、组织形态学等指标以及新生骨生物力学等性能指标。其余时间节点的设定应能充分体现产品在动物体内的骨结合过程。

3.3 同品种产品的临床数据

在通过上述比对建立等同性后，等同器械的临床使用数据也是重要的支持性资料，能够间接反映拟申报产品的预期临床效果。一般需要对等同器械数据进行全面检索，至少需检索常见的中英文数据库，对于所检索的文献应制定筛选标准。筛选后的文献中应能明确是等同于器械数据，对于部分文献报道，未对所用样品进行详细阐述的，建议申请人在筛选时应慎重考虑。

对于筛选后的文献数据，一般需要进行进一步的文献分析，可以考虑按照基线情况、有效性指标、安全性指标等以列表形式汇总整理文献中对应的结果，以便清晰展示文献中的具体内容。一般重点关注术后的短、中、长期留存率，不良事件与器械的相关性问题。

3.4 临床数据

对于这类特殊的种植体，申报产品若具有特殊设计，或使用全新材料，与已上市短植体均无法建立等同性的，且动物试验无法论述其安全有效性的建议考虑开展临床试验。临床试验的开展可以参考《医疗器械临床评价技术指导原则》《Guidance for Industry and FDA staff-Class II special controlsguidance document: Root-form endosseous dental implants and endosseous dental abutments》[4]和《牙科种植体（系统）注册技术审查指导原则（2016年修订版）》[5]的相关要求，对于＜7mm的种植体，随访时间较常规种植体存在差异，应完成较长时间随访。

4.小结

随着短种植体技术的逐渐推广，临床数据的不断增多，短植体取得的效果是有目共睹的，也为更多的患者未来带来了更多选择。结合该类产品临床评价技术审评情况，对该类产品采用同品种比对路径进行临床评价的常见情况进行了归纳和分析，总结了该类产品同品种比对临床评价技术审评的重点关注点和产品实现过程中需要关注的评价内容。希望可以为该类产品的技术审评提供技术支撑，为产品的申请人和相关产品研发人员提供参考和借鉴。对于不同特性的产品是否仍能适用目前提出的评价模式，仍需进一步进行探讨。