基于人工智能的医学影像技术在原发性肝细胞癌微血管侵犯中的研究进展

刘阳，姜艳丽，樊凤仙，杨文霞，李大瑞，刘光耀，张静，3*

0 前言

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是威胁人类生命健康的全球性的公共卫生问题，是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，约占肝恶性肿瘤的90%[1-2]。其全球发病率占恶性肿瘤的第6 位，死亡率位于全球癌症的第3位，五年生存率低于20%，预后极差[3-6]。近几年，随着研究的深入，发现微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是HCC 患者根治性切除后复发和生存预后不良的独立危险因素和重要指标[7-11]。MVI 成为近年来研究的一个热点，然而MVI只能通过对手术样本的显微镜检查确诊，而术后的发现对于临床决策的制订有所限制，研究表明MVI阳性患者中采取宽手术切缘已被证明能够减少肿瘤的复发以及改善MVI 阳性HCC 患者的生存结果[12-13]。因此在术前准确诊断MVI侵犯，对于肝癌患者的治疗方案的选择及预后评估至关重要。随着人工智能技术的不断发展，基于影像组学和深度学习（deep learning,DL）的计算机视觉技术在医学图像分析方面的应用越来越广泛，这些技术可以从HCC 图像中提取出MVI的证据，并与临床结果相结合，从而提高对HCC MVI的诊断的准确性和效率。使用人工智能技术对HCC MVI 进行术前诊断是一项具有潜在重要临床意义的研究。到目前为止，尚未进行系统的研究来综合评估人工智能在HCC MVI预测方面的应用，因此我们对预测模型的整体效果尚不清楚。此外，由于人工智能在HCC MVI研究所面临的影响因素众多，在将其应用于临床前，确保评估方法的一致性和可重复性对于模型的可靠性至关重要。本文阐述了HCC MVI 的基本病理学机制及其对临床治疗和预后的影响，总结了常规影像学和人工智能在预测HCC MVI 方面的研究进展，以期提高临床与影像医师对MVI 的认识，从而优化HCC患者诊疗策略的制订，为临床实现个体化精准治疗提供依据。

1 MVI的病理学机制

MVI 通常是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，以癌旁门静脉分支为主（含包膜内血管），肉眼无法观察到，在手术切除之前亦很难检测到[14-15]。然而，有研究表明存在MVI 的患者肿瘤复发的发生率很高，长期生存效果仍不令人满意[16]。在美国癌症联合委员会分期系统第八版T 标准中指出，MVI 是最重要的预后因素之一[17]。故术前准确预测MVI 的存在有利于HCC 患者的治疗管理和预后预测。

2 MVI对HCC临床治疗及预后的影响

HCC 的治疗方式主要有肝切除（liver resection,LR）、肝移植（liver transplantation, LT）、射频消融（radiofrequency ablation, RFA）和肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）等[18]。术前准确估计MVI 风险对于指导HCC 患者的手术管理，选择LR 的类型以及使用辅助或新辅助治疗非常重要[19]，可以帮助患者实现基于肿瘤生物学行为的个体化治疗。理论上，LT 是肝癌的最佳治疗方式，其不仅可以解决患者的肿瘤问题，也能解决患者的基础肝病。有研究发现，LT 患者的无病生存率（disease-free survival, DFS）比LR 患者高，LR 和LT 患 者 的5 年DFS 分 别 为58.6%和87.5%（P=0.03)，10年DFS分别为50.2%和75.0%（P=0.02）[20]。NITTA等[21]发现对于进行LT 的患者，MVI 阳性的HCC 患者DFS 明显低于MVI阴性患者，5年DFS分别为51.4%和80.6%。VITALE 等[22]研究指出，对伴有MVI 的HCC 患者进行LT术后的复发和预后的情况与LR无明显差异。LEE等[23]发现小于3 cm 的HCC 且存在MVI 时，接受RFA 的MVI患者比接受LR 的患者更容易复发。CAO 等[24]的研究指出，246 例肝癌患者中接受RFA 和TACE 治疗的患者有159 例，其中接受RFA 73 例、TACE 86 例，随访结果发现，与RFA 相比接受TACE 治疗的患者不良反应发生率最高。因为影响HCC疗效的因素有很多，患者是很重要的一部分的因素，首先要对患者进行评估，再选择其合适的治疗方案，虽然移植的效果最好，但肝脏供体短缺，不是所有的HCC 都能得到肝脏的供体。对于不具备手术切除条件的患者可以进行RFA 或者TACE。其中判断MVI 的存在与否，对HCC 患者选取不同的治疗方式具有重要意义。有研究在对多中心HCC 患者的研究中发现，MVI 是缩短DFS 和总体生存率（overall survival, OS）的独立预测因素[25]。系统性回顾发现MVI 是孤立性小肝癌预后较差的危险因素，MVI 阳性的孤立性小肝癌患者的OS 和DFS 明显低于MVI 阴性的患者（HR=2.39，P＜0.001）和（HR=1.79，P＜0.001）[26]。肿瘤的大小被普遍认为是衡量肿瘤恶性程度的标准。肿瘤越大则该肿瘤的恶性程度越高[27]。HCC 传统上以3 cm、5 cm 为界，将HCC 分为小HCC（直径小于等于3 cm 的单发结节，或2 个结节直径之和不超过3 cm）、中等肝细胞肝癌（最大直径在3～5 cm之间）和大HCC（直径大于5 cm）三类。有研究表明HCC 的大小与MVI 密切相关[28]。邓家仲等[29]指出无论是在单因素还是在多因素分析上，肿瘤直径越大MVI 存在的概率也会逐渐攀升。HWANG 等[30]也发现在HCC 患者中MVI 的发生率与肿瘤大小呈正相关。但这与CHANDARANA 等[31]研究结果不同，原因可能与其选择性的偏差和单中心性的研究相关。MVI 作为与HCC预后相关的影响因素，许多研究者已经开始在临床、影像学和构建MVI的临床模型等相关方向来研究HCC术前MVI的预测。

综上所述，HCC MVI 降低了患者的生存率，且目前的治疗方式对于提高患者生存率效果仍然不佳，但早期预测MVI 对于指导HCC 患者的手术管理和治疗十分重要，在MVI存在的情况下根据个体化的情况选择合适的治疗方式，可以提高患者的生存率。

3 常规影像学在预测MVI的研究进展

目前诊断HCC 的方法有超声、CT、MRI 以及穿刺等。MVI 目前只能通过病理学检测才能发现，虽然进行肝穿刺活检对于诊断HCC 准确率高达90%以上且有可能观察到MVI 的情况，但是对HCC 患者进行肝穿刺可能导致病灶扩散、肿瘤转移、出血等并发症，且在穿刺部位不存在MVI的概率，因此术前很少进行肝脏穿刺。影像学检查能够准确地观察到肿瘤的大小、形态、边缘、包膜等影像学征象。因此也有很多研究者开始运用影像学的方法对MVI 进行术前预测研究。

3.1 形态学成像与MVI的相关性

在形态学方面，戴生珍等[32]在研究中指出肿瘤最长径≥5 cm 可用于预测HCC 的MVI。ZHANG 等[33]的研究指出，多因素logistic 回归显示肿瘤边缘[比值比（odds ratio, OR）=6.751，P＜0.001]与MVI相关（P＜0.05）。RENZULLI 等[34]在报告中指出瘤周强化与MVI的存在显著相关。在前三个研究中均得出肿瘤的直径、边缘和瘤周强化都与MVI的存在具有相关性。但CHANDARANA 等[31]的研究发现MVI 与肿瘤大小和边缘无关，其研究表明肿瘤的多灶性是唯一与MVI有显著相关参数。这种不同的结果可能是由于其成像方式或者样本量之间的差异及数量引起。

3.2 功能成像与MVI的相关性

在功能序列方面，MRI 的扩散加权成像可以通过组织中水分子的运动反映机体的生理和病理特征，最重要的指标是表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值，其提供组织细胞性和细胞膜完整性以及微毛细血管灌注相关信息[35-36]，已有不少学者将其用于MVI 的预测。SUROV等[37]报告中指出ADCmin 值可以反映肿瘤的分级，ADCmin 值和真实扩散系数（D 值）能预测HCC 的MVI。杜品清等[38]的研究发现ADC值对MVI有较高的诊断效能。ZHAO 等[39]的研究也显示其D 值与MVI 有关。有报告指出扩散峰度成像和体素内不相干运动-DWI 参数可以预测HCC 分级和MVI[40]。有研究发现与MVI 有关的MRI 特征中T1WI 的低信号显示出最高的敏感性[41]。T2WI 在 观 察 者 中dice 相 似 系 数（DSC）为0.89（95%CI：0.87～0.91）[42]。MIN 等[43]报告中指出使用钆塞酸二钠增强MRI 评估HCC MVI 平均AUC 为0.60～0.74，但用其预测HCC MVI 时AUC 效果一般。上述研究表明针对HCC的MRI特征是MVI的重要预测因子。这些预测MVI的MRI特征对HCC的治疗有一定的指导意义。

对HCC患者术前的影像资料的分析，发现在影像形态学和功能序列方面可以成为预测MVI 的术前生物标记物。因此通过影像学的方法，从HCC形态学及功能序列方面研究入手对于预测HCC MVI 有重要意义。但目前对于HCC MVI 在形态学和功能序列的诊断标准方面还缺少统一性，且应用范围较局限。目前影像学征象术前预测MVI的特异度高，但敏感度普遍偏低，因此还需要更进一步地深入研究将传统的影像学与多学科的研究方法结合起来，建立一个统一的标准。

4 人工智能在影像学方面预测MVI的研究进展

影像组学可从影像图像中高通量地提取更深层次的影像信息，并将影像资料与病理、疾病的治疗和预后关联起来，其可在图像上展现出肿瘤的微观水平（细胞或者分子）变化和异质性，已广泛应用于疾病诊疗的各个方面[44-45]。HUANG 等[46]指出在术前预测HCC MVI，影像组学的AUC 为0.855，而非影像组学的AUC为0.860，二者之间没有显著差异。然而，最近一篇Meta 分析[47]的结果与其的研究不同。这可能是因为HUANG等的研究中所包含的研究数量较少，不足以得出准确的结论。YAO等[48]基于非增强期、动脉期、门静脉期和平衡期的CT 影像组学模型预测MVI，其AUC值分别为0.75、0.79、0.73、0.80，平衡期模型比其他影像组学模型具有更好的预测能力。TONG 等[49]基于CT的影像组学构建了随机森林（random forest, RF）与最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法回归组合、RF 与支持向量机递归特征消除（support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE）组 合、SVM 与LASSO 回 归 组 合、SVM 与SVM-RFE 组合四种预测模型，RF 与LASSO 回归组合的AUC平均值为0.876，RF与SVM-RFE组合的AUC平均值为0.721，SVM 与LASSO 回 归 组 合 的AUC 平 均 值 为0.681，SVM 与SVM-RFE 组合的AUC 平均值为0.817，结果显示RF 与LASSO 回归组合在识别MVI 方面表现最优。BANERJEE 等[50]研究发现静脉侵犯影像基因组学（radiogenomic venous invasion, RVI）是MVI 对比增强CT 的生物标志物，预测MVI 具有很高的准确性。研究评估RVI 预测MVI 和预后的能力，发现RVI 预测MVI 的诊断准确率、敏感度和特异度分别为89%、76%和94%。RVI 评分阳性也预示3 年无复发生存率低于RVI 评分阴性（P=0.001；27% vs.62%）。未来的研究需要探索和验证影像组学特征与基因表达之间的相关性。在基于增强MRI的影像组学研究中发现，基于肿瘤和肿瘤周围的影像组学模型，在动脉期和门静脉期影像上预测MVI 的存在要优于仅使用肿瘤的影像组学模型[51]。NEBBIA 等[52]也得出类似的结果。而有研究显示基于肝胆期图像的MRI 影像组学模型比基于动脉期、门静脉期具有更好的预测性能，AUC 值分别为0.792、0.641、0.634[53]。瞿成名等[54]发现基于MRI 的影像组学特征模型在术前预测HCC 的MVI 有较好的结果，训练组和测试组模型的AUC 分别为0.830 和0.734。ZHONG 等[55]对比CT、MRI 和超声影像组学模型在HCC MVI 术前预测能力方面进行比较后发现，MRI 影像组学模型表现最佳，其AUC 值分别为0.85、0.87和0.74。综上所述，影像组学预测MVI，进而辅助临床治疗决策制订和预后疗效评估具有较大的研究潜能，但其中仍然存在一些局限性，如影像组学研究中的数据可能来自不同设备、扫描参数或扫描协议，造成影像特征差异，影响结果一致性和可比性。为减少影响，需对影像数据进行标准化和规范化处理。并在未来可以尝试融合多种组学方法构建出新的评估方法，找到在影像方面更具有特征的预测方案。

DL 是以神经网络为特征的机器学习算法，SONG等[56]在预测肝癌MVI方面的研究中发现，DL比影像组学更具优势，仅基于图像的DL模型AUC为0.915，而基于影像组学模型AUC为0.731，这突显了DL在HCC MVI 预测中的潜力，为未来临床决策和治疗提供了更可靠的依据。QIN等[57]在研究中指出DL算法根据超声造影图像能准确地预测肝癌的MVI，可以帮助识别高危患者并进行辅助治疗，该研究对252名患者进行研究发现，残差网络（residual net, ResNet）50+SE 模型在试验组中的准确度为77.2%，特异度为93.9%，敏感度为52.4%。基于肿瘤大小，甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）水平和廓清方式这三个独立预测因子的MVI预测模型的准确度为69.4%，特异度为73.8%，敏感度为62.0%。目前此项研究对术前预测HCC MVI时特异度较高但准确度和敏感性较低。CT 和MRI 图像在观察者间的一致性要高于超声图像，因此也常用于DL 方 面。近几年，CT 和对比增强MRI 的DL 模型预测MVI的AUC值超过0.900[11,56,58]。最近一项使用机器学习XGBoost和基于CT图像的DL开发的预测模型在预测MVI 方面有很高的效能（AUC=0.906）[11]。YANG 等[59]发现集成的基于对比增强CT扫描的DL影像组学模型实现了对MVI状态的准确术前预测，并可能有助于预测肿瘤复发和死亡率，其研究表明临床-影像学模型在测试队列中的AUC 值为0.909，准确度为96.47%，敏感度为90.91%，特异度为97.30%。基于术前动态增强MRI 的DL 模型结合AFP 水平在预测HCC 患者的MVI 和临床结果方面取得了良好的效果，AUC 值为0.824[60]。有研究表明在预测肝癌的MVI 方面，基于钆塞酸二钠增强MRI 的DL 模型（AUC=0.812）优于基于对比增强CT 的DL 模型（AUC=0.736)[61]。综上所述，DL可以通过整合大量的临床和影像数据，在MVI预测方面能发挥较好的作用。因此DL在影像上的运用是一种新的方向。尽管DL 在肝癌MVI 预测方面显示出潜力，但仍然面临着多个局限性和挑战。如DL 模型在训练数据中学到的特定特征可能与其他潜在因素（如年龄、性别等）相关联，从而影响模型的预测结果。解决这些问题需要跨学科的合作，包括医学、计算机科学和数据科学等领域的专业知识，并进行持续的研究和技术改进。

由于病理学检查不能为患者的术前评估提供帮助，而影像学上准确检测HCC 可能在预测患者的MVI和选择合适的LT患者方面发挥重要作用，因此，利用影像学方法寻找术前无创预测HCC 的MVI 的证据对于临床意义重大。在影像组学和DL 的辅助下，可以实现影像信息深度挖掘，提供更客观更全面的信息，再结合临床资料建立综合模型，有望成为未来实现术前MVI 准确评估的重要手段。我国最新版原发性肝癌诊疗指南也指出，影像组学模型可能成为未来实现MVI术前预测的重要突破点。因此，进行多中心联合以及基于大数据的影像组学MVI 研究必将成为重点研究方向[12]。

5 小结与展望

肝恶性肿瘤仍然是一个威胁人类健康的全球性健康问题，2025 年预计发病人数将超过100 万例，而HCC 是最常见的肝恶性肿瘤类型，占约90%左右。研究表明MVI 阳性的HCC 患者术后具有高复发率和预后不良。然而，目前在术前预测MVI方面存有较大的争议，仍没有普遍认可的能够在术前准确预测MVI的方法。应用人工智能预测HCC MVI 是目前研究的热点，但数据的数量和质量是影像组学和DL 模型的关键，可能存在数据量不足或数据来源有限，且HCC MVI 的标注可能存在主观性，需要增加多中心数据集，确保数据准确性和标注一致性，以及采用多医生标注并进行一致性评估。未来可以结合影像、基因组学、转录组学和临床等多模态数据，并在实际临床中进行大规模验证和应用，进一步提升HCC MVI的预测性能。另外，当前大多数研究是回顾性、单中心研究，且可能有临床审查偏差、患者选择偏差和诊断审查偏差，研究结论差异较大。因此，未来前瞻性地进行对照试验，并可能结合新的成像序列、运用纹理分析和基于影像组学分析方法，并结合临床与影像信息，综合评估肿瘤早期复发与肿瘤基因之间的相关性。提高对HCC 术前MVI 的诊断，对于治疗决策制订，患者预后评估，及医疗资源的合理分配具有重要临床意义。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：刘阳参与研究的构思与设计，文献的收集、整理、分析与解释，起草论文且参与论文重要内容的修改；张静参与研究的构思与设计，对论文重要内容进行修改，获得甘肃省科技计划项目（编号：21JR7RA438）基金的资助；姜艳丽、樊凤仙、刘光耀、杨文霞、李大瑞参与论文结构的构思，对论文内容与格式进行修改，检索文献及文献修改，其中姜艳丽获得甘肃省科技计划项目（编号：21JR11RA122）基金的资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。