2 型糖尿病患者认知障碍神经影像标志物的研究进展

梅磊磊，张曼曼，杨宏楷，罗潇，何永胜

0 前言

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）以高血糖和糖耐量减退为特征，是持续威胁中老年人健康的常见慢性代谢性疾病。糖尿病可导致心血管、消化、免疫及中枢神经系统等一系列并发症，其中认知功能障碍是神经系统较常见的并发症[1]。糖尿病相关认知功能障碍起病隐匿，早期为无症状认知功能减退，随着病程延长进展为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment, MCI）甚至痴呆，尤其在记忆力、注意力、信息处理速度与执行功能等认知领域下降 明 显[2]。 近 年 来，结 构MRI（structural MRI,sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）及动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等神经影像技术凭借其无创性、稳定性、客观性和直观性的优势从多角度研究了T2DM脑结构、功能和血流的变化，但大多研究是建立在组水平上的，缺乏对个体的诊断和预测能力，临床指导意义有限。机器学习（machine learning, ML）是人工智能领域重要分支，相比于传统组水平研究，ML能够利用复杂的算法对脑影像数据和临床数据进行数据驱动分析，构建可靠的诊断或预测模型，并保证良好的泛化能力。本文通过归纳近期T2DM 脑认知功能损伤的多模态MRI 研究，特别加入ML 对T2DM 认知功能障碍的早期识别及分类的研究进行综述，全面总结相关神经成像标志物，促进对T2DM认知功能障碍的深入理解，为今后早期干预、延缓及治疗患者认知功能损伤提供客观、可靠的影像学依据。

1 T2DM患者脑结构异常改变

1.1 基于sMRI

通过不同的分析方法，sMRI 可以提供人脑结构的大量潜在特征。传统基于体素的形态学分析能客观定量检测脑灰质和白质密度及体积，而基于脑表面的形态学分析（surface-based method, SBM）能对体积以外的皮层厚度、表面积、皮层折叠度等形态学参数进行多元化度量。

大脑神经元和胶质细胞中富含大量胰岛素受体，一旦对胰岛素敏感性降低就会影响神经元可塑性和认知状态[3]。相较于其他脑区，海马体中的胰岛素受体表达更加丰富，更易受胰岛素抵抗的影响，既往研究[4-6]也证实了T2DM认知障碍与全脑及海马萎缩有关。海马体是一种高度复杂的异质性结构，不同亚区对衰老和神经精神疾病的敏感性有所不同，其萎缩也是非同步的[7]。LI等[8]发现T2DM患者存在广泛的海马亚区萎缩，且左侧齿状回、CA4区体积与空腹胰岛素水平呈负相关，从脑形态学的角度为胰岛素拮抗对海马体神经形成的影响提供客观依据。LI等[9]和ZHANG等[10]均发现T2DM 伴MCI（T2DM-MCI）患者海马亚区较T2DM认知正常组（T2DM-non-MCI）和健康对照（healthy control, HC）组萎缩更严重；偏相关分析中，LI等[9]发现T2DM-MCI组左侧海马下托/伞体积与执行功能呈正相关，相反的是T2DM-non-MCI 患者左侧海马下托/伞体积与执行功能却呈负相关，最合理的解释可能是海马亚区在患者出现MCI前就存在结构性的代偿。

针对现有研究，对于T2DM海马亚区广泛萎缩的结果已达成一致，然而仍存在一定缺陷，比如对T2DM进行有无MCI进行亚组分析，从一定程度上的确有助于了解T2DM患者认知障碍的动态进程，但未来仍需进行同队列的纵向随访研究来对实验结果进行佐证，以阐述海马亚区在T2DM发生认知障碍前的神经调节机制。

相对于皮质体积测量，SBM 参数不但能量化脑萎缩程度及速度，还能反映神经元、神经胶质细胞、神经纤维的大小、密度和排列方式[11]。初期研究[12-13]提示T2DM患者皮质变薄脑区主要位于颞叶、枕叶、扣带回及中央旁小叶，尤其是岛盖部[14]。LI 等[15]发现T2DM-MCI 组左侧额下回三角部和右侧额下回岛盖部皮质较T2DM-non-MCI 组变薄，其中右侧额下回岛盖部皮质厚度的减低与非言语记忆、视空间处理及执行功能损伤有关，有趣的是左侧海马旁回和右侧扣带回峡部皮质却增厚，推测这可能是对T2DM-MCI 患者认知功能的补偿，但潜在的神经生物学机制仍有待探究。皮层折叠度是大脑皮层折叠程度和模式的重要特征，反映有限空间内神经元的数量和沟通效率[16]，对于量化疾病进程中的皮质退行性变更加可靠、客观。CRISÓSTOMO 等[17]发现T2DM 患者右侧梭状回、左侧颞下回、右侧中央旁小叶、左侧枕下回皮层折叠度明显增加，SHAO 等[18]发现T2DM-MCI 患者双侧岛叶皮层折叠度减小，目前仅有的两项结果存在较大差异，这难以简单地用局部神经损失机制来解释，可能还涉及遗传和环境等复杂因素的影响。嗅觉功能障碍作为神经退行性变的早期预测因子[19]已成为近年的研究热点，多项研究[20-21]也证实了T2DM患者的嗅觉功能损害的确早于认知功能，CHEN 等[22]进一步发现T2DM 患者左侧海马旁回和双侧脑岛皮质越厚，其嗅觉功能表现越优秀；此外，T2DM 患者嗅觉功能与总体认知、记忆、执行控制及处理速度等认知功能水平呈正相关，表明嗅觉障碍或许能成为预测T2DM 认知功能减退的有效指标。

sMRI 能有效反映T2DM 患者脑皮层厚度的改变，整体上朝神经元损伤这一不良方向发展，极少数亚组分析中也存在积极改变[15]，如左侧海马旁回和右侧扣带回峡部皮质增厚，但这能否用补偿性机制来阐明还需要进一步进行纵向研究或基础实验证实。目前针对皮层折叠度研究的数量相对有限，且实验结果并不一致，皮层折叠度的增加在神经生物学上的可解释性受限。这可能受所纳入T2DM患者的认知状态、用药情况等实验设计的影响。既往研究以全脑分析为主，缺少针对特定认知功能的特异性脑区的深入研究。因此，未来应根据认知功能对入组对象进行严格分组，并制订更加规范的纳排标准避免混杂因素的影响，同时积极开展对嗅觉、执行功能及记忆功能等相关特异性脑区的研究，以解决目前存在的问题。

1.2 基于DTI

前驱糖尿病是指葡萄糖代谢受损，但血糖或糖化血红蛋白水平还达不到诊断为糖尿病的一种状态，包括空腹血糖受损（impaired fasting glucose, IFG）或 糖 耐 量 受 损（impaired glucose tolerance,IGT）。一项囊括104 468 名被试的Meta 分析[23]揭示了前驱糖尿病与脑梗死、白质高信号、微出血和脑萎缩等宏观结构有关，但缺乏对脑微结构的深入分析。DTI技术可有效检测纤维束完整性及中枢神经髓鞘化等微结构改变，LIANG 等[24]发现前驱糖尿病患者仅右侧胼胝体和双侧上纵束各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值减低，其他DTI 参数差异并无统计学意义，推测可能与脑微结构改变尚处于早期阶段有关，且白质脱髓鞘、轴突损伤和胶质细胞增生等病理改变相对较轻也会有一定影响。另一项大样本研究[25]发现前驱糖尿病伴IFG/IGT 患者双侧前放射冠、右侧上纵束、后放射冠、内囊前肢纤维束完整性降低，进展为T2DM后，脑白质受损程度明显恶化并与糖代谢紊乱相关。VERGOOSSEN 等[26]基于图论从脑网络的角度发现前驱糖尿病和T2DM 脑白质连接均减少，但T2DM患者全局整合功能增强，说明可能存在结构重组以弥补认知功能的减退。以上研究表明，在前驱糖尿病向T2DM 发展的过程中，脑白质损伤缓慢进展，因此早期识别微结构的改变并进行血糖干预可有效预防神经系统疾病。

T2DM 患者脑结构网络仍保留小世界属性，但分离（聚类系数[27]、局部效率[28-29]）和整合功能（最短路径长度[27-29]、全局效率[28-29]）却不同程度减退，说明最佳的平衡状态遭到破坏。相较于T2DM-non-MCI 组，T2DM-MCI 患者多表现为节点效率减低、局部网络受损范围更广[28-29]，相关性分析发现[29]右侧额下回三角部和岛盖部节点效率与工作记忆、注意力和执行功能正相关，表明结构网络拓扑属性改变能作为检测T2DM 相关MCI 的影像标志物。而T2DM 无认知障碍患者局部网络改变则更加复杂，比如节点效率升高[27]、Hub 节点（即维护网络稳定和实现信息高效传输的关键节点）数增多[29]，针对此类现象，学者们更偏向用代偿机制来解释。通过图论分析整体上反映了T2DM脑网络信息传递效率及抗风险能力减弱，但在发展为MCI之前，大脑可能会出现一些高效率节点，以维护网络稳定和信息的高效传输，进而使患者的认知功能保持在正常水平。故图论分析能提供更多复杂属性特征，识别更多潜在改变，有助于对T2DM信息处理机制的更深入理解，但也存在一定弊端，如图论指标繁多、相对抽象，且运用复杂，研究结果的可重复性不高等。

1.3 基于新兴扩散成像技术

由于单高斯模型的限制，DTI 无法揭示单一体素内交叉纤维的方向，而扩散谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）依赖概率密度函数框架，采用3D傅里叶编码对位移进行成像，能精确、完整的追踪出局部复杂交叉纤维。ZHANG等[30]首次对DSI精确重建出的上扣带束和钩束进行分析，结果发现T2DM患者双侧钩束和右侧上扣带束的广义FA 值较HC 显著降低，这与既往对T2DM 白质纤维束损伤的研究[31]结果高度一致，说明DSI 对检测T2DM 患者多重交叉纤维束的改变具有高度敏感性和可靠性。神经突起方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）基于受阻与受限制复合扩散模型专门构建了一个反映细胞内、细胞外和脑脊液3种微环境中水分子真实扩散方式的生物物理模型，进而评估神经树突和轴突微结构的复杂性。细胞内体积分数（intracellular volume fraction, ICVF）和 方 向 离 散 度 指 数（orientation dispersion index, ODI）是NODDI 衍生的2 个重要参数，能区分两种影响FA 的主要因素，即神经突密度和纤维方向离散度。XIONG 等[32]检测到T2DM-MCI 患者广泛脑白质区域和少数灰质核团（尾状核、丘脑）ICVF 值减小，表明神经突（轴突和树突）密度减低，这可能与树突长度变小、树突棘丢失等形态学结构变化有关；对于丘脑ICVF值的减小，可能还涉及神经元纤维投射通路的损害或神经元变性。与ICVF 不同，该研究仅在右丘脑后辐射检测到ODI值减小，推测这可能与以下2个方面有关：组间纤维方向离散度本就不存在差异，或现有的扫描协议不够理想，不能充分检测到纤维的走向。HUANG 等[33]结合DTI 和NODDI 模型的研究并未发现ICVF 存在差异的区域，仅检测到T2DM患者右上纵束ODI值增加，提示该区域轴突发生交叉、粘连、弯曲。此外，ODI 值增加也存在于轴索变性的过程中，而在脱髓鞘病变中则相反，故认为轴索变性可能是T2DM右上纵束损伤的核心病理特征。对于这两项研究结果的差异，可能与后者并未根据T2DM 认知状态进行亚组分类有关，因此后续制定更严格、规范的认知障碍诊断标准就显得尤为重要。新兴扩散成像技术虽突破了传统纤维束成像的瓶颈，能更接近神经解剖及病理生理改变，但仍存在较多局限性：一是扫描参数的阈值设定对结果影响较大，若层厚较大、扩散编码方向过小则难以完全观察到纤维的方向；二是扫描时间太长，老年患者难以耐受；三是NODDI 是基于几个假设的理想化模型（例如将平行于每条子纤维束的局部细胞内和细胞外扩散系数设为彼此相等且固定的值），而人脑的实际情况可能更加复杂。今后应尽可能优化并规范扫描参数、平衡扫描时间，并结合多模态MRI 全面反映T2DM的神经影像学信息，提高研究可重复性。

2 T2DM患者功能连接异常改变

T2DM 患者局部脑功能主要表现为内侧前额叶皮层、视觉皮层、颞上回自发性神经元活动减低，小脑自发性神经元活动增强[34]。但人脑信息传递是通过不同脑区的功能整合和协调进行的，功能连接（functional connectivity, FC）能从全脑水平反映空间上非邻近的各功能脑区的相互作用，弥补了局部脑活动分析的不足，其结果在神经生物学上的可解释性更强。XIA等[35]以海马为种子点，发现T2DM无MCI患者Papez回路内FC广泛受损，说明FC对检测早期脑功能的改变具有较高敏感性。在传统理论中，小脑功能极其稳定，不易受高血糖的影响，但近期研究[36]发现T2DM患者小脑各亚区与默认模式网络、执行控制网络及视觉网络的FC普遍减弱，认为小脑-大脑皮层通路参与了T2DM 认知障碍的神经生物学机制。DENG 等[37]却发现小脑与前默认模式网络FC增强，小脑-前默认模式网络通路发生功能重组，认为这是对结构损伤的补偿，可作为早期脑损伤的生物标记物。导致以上差异的核心原因可能是后者[37]病程较短（11.1 年vs.5.6年），尚处于疾病早期阶段，这与前驱糖尿病[26]患者的脑结构重组类似。独立成分分析（independent component analysis, ICA）基 于 数 据 驱 动，将rs-fMRI信号分解成几个独立且有时间相关性的静息态网络，能有效消除先验假设带来的主观偏差和噪声的干扰，揭示潜在的组织分布规律及影响因素。LEI等[38]通过ICA评估T2DM默认模式网络（default mode network, DMN）和背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）的交互关系，发现与HC组相比，T2DM患者两个网络核心亚区之间的拮抗作用明显减弱，推测这与T2DM患者在应对多变的认知需求及低效的认知资源分配时引起的调节紊乱有关，认为这可能是T2DM注意力和总体认知功能受损的神经生物学基础。以上研究揭示了T2DM患者早期Papez回路、小脑-大脑皮层通路等神经环路的FC紊乱，以及任务消极网络（DAN）和任务积极网络（DMN）间的交互模式，但目前研究基本为静态分析，未来应更多关注脑活动状态的时域特性，从而更全面反映人脑信息交互的特征，为探索T2DM认知损伤的神经机制提供更多视角。

3 T2DM患者脑铁沉积异常改变

铁是人体氧气运输，蛋白质表达调节和细胞生长的重要辅助因子，在大脑发育、神经传递和髓磷脂合成中起着核心作用。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）以梯度回波序列为基础，通过复杂的由场到源的反演计算，得到定量组织磁化率分布图，最终非侵入性定位、量化活体脑组织内的铁沉积[39]。YANG 等[40]利用QSM 发现，T2DM-MCI 患者右侧尾状核、黑质和左侧壳核磁敏感值明显高于T2DM-non-MCI患者，且与情景记忆、工作记忆、语言和空间处理能力负相关。LI等[41]通过勾画与认知、情感和运动功能密切相关的皮层下核团进行统计分析，发现壳核与丘脑、齿状核之间磁敏感值的升高具有同步性，多重校正后仅壳核差异有统计学意义，提示这些变化的协同作用可能会潜在地影响皮质-纹状体-丘脑神经环路，而壳核则是环路中铁沉积最严重的区域。与勾画感兴趣区相比，基于体素的QSM分析敏感性更高，能检测到环路内更多铁异常沉积的区域[42]，包括纹状体（尾状核/壳核/苍白球）和额叶（额下回三角部、中央前回），同时相关性分析还发现磁敏感值与执行功能呈负相关，这进一步证实额-纹状体-丘脑通路的铁异常沉积可能参与了T2DM认知功能的损伤。以上研究表明，额-纹状体-丘脑通路的铁异常沉积很可能是早期诊断T2DM认知功能障碍的定量影像标志物，有望为早期临床决策提供可靠的影像学依据。

4 T2DM患者多模态脑影像异常耦合

神经血管单元由神经元、星形胶质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和周细胞组成，强调神经元和血管作为一个整体在维持正常大脑和认知功能方面的重要性[43]。糖尿病持续高血糖可通过神经炎症和氧化应激反应引起神经元和血管损伤，破坏神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC），导致认知障碍[43]。目前，主要以度中心性（degree centrality, DC）、低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）表征神经元活动，脑血流量（cerebral blood flow, CBF）表征脑血流灌注，两者的相关系数反映NVC 的完整性。HU 等[44]初步研究发现T2DM 患者10 个脑区的NVC系数明显减低，说明该方法能有效检测NVC 的异常。考虑到纳入被试的认知功能水平存在偏差，以及研究的局限性，该团队[45]严格限制T2DM 组为无MCI 患者，并基于DC 和CBF 差异脑区构建Hub 网络，结果发现Hub网络基本与DMN重合，Hub网络NVC系数明显减低，说明神经血管间已发生解耦合现象；此外，T2DM患者CBF-DC、CBF-mALFF、CBF-mReHo 耦合度越高，其认知功能越好，提示NVC 在T2DM 早期认知网络中发挥重要作用。CANNA 等[46]基于脑网络水平同样发现DMN 出现解耦合现象，但DAN 和腹侧注意网络却发生过耦合，即NVC 系数升高，这表明T2DM 患者执行注意功能的脑区需要更多能量来维持FC 之间的内在平衡，而多个大规模网络NVC 的反相改变，也体现了脑功能网络的神经可塑性。一项为期5 年的纵向研究[47]发现，T2DM 患者左脑岛、右罗兰迪克岛盖、左中央后回和右中央前回mReHo:mCBF 比值减低，即相同血供条件下这些脑区神经活动较5年前降低，换句话说，大脑需要获得更多能量来维持与5年前相同的神经活动。现阶段研究表明，多模态脑影像耦合指标能检测早期神经血管的损伤，局部脑区和大规模网络NVC 异常可能是T2DM 认知障碍形成的重要神经机制，但对于结果的解释还需谨慎，因为DC、ALFF、ReHo等均是间接反映神经元活动的指标，可能受血压、血管床、星形胶质细胞和代谢物等多种生理因素的影响，故未来应使用任务态fMRI 或其他更能直接反映神经元活动的技术对现有结果进行佐证。

5 基于ML的神经影像标志物

近年来，结合神经影像数据的ML 和深度学习方法已被广泛应用于对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）/MCI 的分类检测[48]，使得依据神经影像探寻可靠有效的生物标志物成为可能。TAN等[49]以高分辨率3D-T1磁共振图像和临床及神经心理测评数据为特征变量，构建卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）模型对T2DM患者有或无认知功能障碍进行区分，分类准确度达84.85%。WANG等[50]将主观记忆障碍T2DM 患者与HC 存在差异的DTI 指标（FA、MD、RD、AD）作为特征变量，分别训练支持向量机（support vector machine, SVM）模型，其中右侧上纵束和双侧弓状束FA 值的分类效能最好，正确率高达88%，这表明DTI 指标能作为T2DM 认知功能改变的有效神经影像诊断标志物。

前述针对T2DM 患者DMN 连接异常的研究[38]仅反映了组水平上的个体差异，敏感性较低，并且没有对全脑FC 模式与认知状态之间的关系进行阐述，难以在临床实践中定量评估T2DM 患者认知障碍的进展。为此，LIU等[51]基于全脑FC和临床特征构建了评估认知状态的预测模型，并利用弹性网络回归模型对特征降维，结果显示，最后存活的FC模式不仅包括DMN内各区域的连接，还包括DMN与执行控制网络、听觉网络、视觉网络之间的连接，这些连接模式可能是评估蒙特利 尔 认 知 评 估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）评分的潜在生物标志。为了验证其诊断价值，将其与SVM 分类器模型结合，最终有效识别了T2DM伴认知障碍患者（准确率高达90.54%），进一步证实了使用多变量模式分析（multi-variate pattern analysis, MVPA）方法筛选的FC模式更加全面、敏感性更高。基于连接组的预测模型（connectome-based prediction model, CPM）是以FC 矩阵中与目标量表评分最相关的FC 总和为输入变量，目标量表评分为输出变量构建的模型，它能用于预测新个体的行为得分，已成为rs-fMRI 与ML 结合的研究热点。SHI等[52]利用CPM 方法同样发现DMN、边缘系统和基底节网络之间的连接模式对区分T2DM患者有或无认知功能障碍以及预测MoCA评分贡献最大。

以上研究说明神经影像技术结合ML 对T2DM 分类或预测有较高的准确率，或许能成为有效预测T2DM 认知功能转归预后的神经影像标志物，但目前大多是基于单模态、小样本的横向研究，对数据质量和数据预处理的方法也尚无统一的评估标准。未来应开展多模态、多中心、大样本的纵向研究，同时采用更全面及同质化的评价指标，提高模型的普适性，进一步提升其在临床决策中的实用性。

6 小结与展望

随着我国老龄化形势日益严峻，T2DM 和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家和社会带来了沉重的医疗负担，但对于T2DM 患者认知功能损害的机制尚不明确，同时缺乏客观的检测手段。多模态MRI 能从脑皮层形态、纤维结构、功能网络、代谢和神经血管等方面多维度阐述T2DM认知障碍可能的神经生物学机制，并提供潜在的影像标志物，这有助于临床早期识别痴呆高风险患者，进而采取有效的干预措施，延缓甚至阻止MCI 进展。但目前研究仍有一定局限性：大多为小样本的横向研究；新技术、新方法的应用相对匮乏；临床指标利用不够充分。因此，未来可能主要有以下几个研究方向：进行更多高质量、大样本纵向研究和队列研究；积极应用MRI 新技术（NODDI、DSI、QSM）和新分析方法（图论、多模态耦合、ML）；将多模态MRI与肠道菌群或肠-脑轴交互等遗传学和生物学信息结合，开展多组学、多模态跨学科融合研究。总之，神经影像技术在T2DM 认知障碍的研究中已取得显著成效，相信今后一定能得到更广泛的应用，并在临床实践中发挥出更大的价值，为实现精准预防和精准治疗提供更可靠、客观的临床依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：何永胜设计本研究的方案，对稿件重要的智力内容进行了修改；梅磊磊起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据/文献；张曼曼、杨宏楷、罗潇获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要的智力内容进行了修改；梅磊磊获得了马鞍山市科技计划项目资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。