利培酮药品不良反应260例分析

曹莉莎,王继生,张芳,何淼泉,陈静,郭濠宁

作者单位: 621000 四川省绵阳市,四川省精神卫生中心/绵阳市第三人民医院临床药学科

精神分裂症是一组常见的病因未明的严重精神疾病,该病复发率高,致残率高,常有知觉、情感、思维和行为方面的障碍,病程多迁延,给患者及其家属,乃至整个社会带来严重的负担。因此,为精神分裂症患者提供系统、规范、全程化治疗尤为重要,在规范化治疗的前提下,多数患者可持续缓解[1]。目前,临床多使用非典型抗精神病药(SGA)治疗精神分裂症,常见的治疗药物包括奥氮平、利培酮和阿立哌唑等。其中,利培酮是第一个继氯氮平之后获得美国食品药品监督管理局批准的SGA[2]。该药对精神分裂症的阳性症状和阴性症状均有效,对双相情感障碍的躁狂症状也有很好的效果,在临床上使用广泛,2006年精神药物处方调查显示,利培酮是使用量最高的抗精神病药物[3]。但利培酮也存在致焦虑、静坐不能、体质量增加、月经周期紊乱、溢乳、阳痿、射精障碍等不良反应。影响患者的生活质量和用药安全,药品不良反应(ADR)的出现已成为精神障碍患者中断药物治疗的主要原因。本研究对利培酮ADR报告260例进行回顾性调查分析,旨在为临床合理用药提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择2016—2021年绵阳市第三人民医院上报至国家药品不良反应监测中心的利培酮ADR报告260例。

1.2 方法 采用回顾性研究的方法,分析260例ADR报告患者的基本情况、ADR发生时间、转归、用药剂量、联合用药情况等。

2 结 果

2.1 患者的基本情况 260例ADR报告中,男125例,女135例,男女之比为0.93∶1。患者年龄13～80(42.20±16.44)岁,男性年龄(41.26±16.70)岁,女性年龄(43.06±16.20)岁,差异无统计学意义(t=0.882,P=0.379)。260例ADR报告中,既往有不良反应史仅有1例。原患疾病以精神分裂症为主249例(95.77%)。ADR发生时间主要在用药后1个月内,占81.15%。经对症处理后好转236例(90.77%),见表1。

表1 患者的基本情况

2.2 利培酮用药剂量 260例ADR报告中用药剂量1～6 mg/d,其中4～6 mg/d 189例(72.69%),严重ADR出现在该剂量范围内。当给药剂量低于4 mg/d时,未发生严重ADR。用药剂量4、5、6 mg/d严重ADR分别占2.97%、3.45%、5.08%,见表2。相关性分析显示,每天用药剂量与严重ADR发生率之间存在显著正相关关系(r=0.935,P<0.01),即严重ADR构成比随着用药剂量的增加而增加。

表2 ADR报告用药剂量分布 [例(%)]

2.3 利培酮联合用药情况 260例ADR报告中,单用药122例(46.92%),联合2种及以上抗精神病药物治疗138例(53.08%),联合用药患者多采用利培酮联合第二代抗精神病药物(SGAs)125例(48.08%);联合第一代抗精神病药(FGA)3例,SGA三联用药1例,见表3。

表3 利培酮联合用药情况

2.4 单一用药与联合用药ADR的临床表现 260例报告中,ADR表现为310例次临床症状,单一用药引发较多的ADR为静坐不能、震颤、肌张力增强;联合用药引发较多的ADR为便秘、静坐不能、震颤。单一用药神经系统损害及代谢紊乱构成比高于联合用药(P<0.05),消化系统损害构成比低于联合用药(P<0.05)。属于椎体外系症状群(肢体僵硬、局部僵硬、静坐不能、肌张力增强、震颤、迟发性运动障碍)的临床表现143例次(46.13%),其中单一用药75例次(51.02%),联合用药68例次(41.72%),差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 单一用药与联合用药ADR临床表现比较 [例(%)]

3 讨 论

260例利培酮ADR报告中,严重ADR 7例,一般ADR 253例,无新的ADR。260例不良反应经及时应对处理,242例对患者原患疾病影响不明显,18例患者病程延长,7例严重ADR患者中有2例病程延长。从适应证和每天用药剂量上分析,260例ADR报告未存在超适应证及用法用量使用的情况,每天最大剂量为6 mg/d远低于利培酮说明书规定的每天最大剂量16 mg/d。有研究显示,利培酮治疗剂量在2.82 mg/d时,可达到50%有效剂量(ED50);当利培酮治疗剂量在6.26 mg/d时,可达到95%有效剂量(ED95)[5]。这与说明书推荐的常用剂量范围4～8 mg存在差异。本研究亦发现,每天用药剂量与严重ADR构成比之间存在极显著正相关关系,即严重ADR构成比随着用药剂量的增加而增加,这与高宏强等[6]研究结果相似。且是否联合用药与严重ADR发生率无相关性。

目前对抗精神病药物是否应联合用药仍存在很大的争议,多数研究者认为抗精神病多药联合优于单药治疗的证据不足,但ADR较单药治疗更严重[7]。精神分裂症临床指南通常推荐抗精神病药单药治疗。但也有研究发现除氯氮平单药治疗外,其他抗精神病药单药治疗的疗效普遍低于联用治疗方案[8]。随着科学家们更加深入的研究,目前已经证实,抗精神病药与氯氮平联用可提高疗效,与阿里哌唑联用对阴性症状的效果更佳,同时可改善其他抗精神病药导致的高催乳素血症。当氯氮平或奥氮平与阿里哌唑联用时可有效改善体质量和代谢问题[9]。Galling等[10]也发现D2受体拮抗剂与D2受体部分激动剂联用可在一定程度上改善阴性症状,效应值为轻到中度,同时D2受体部分激动剂还可降低D2受体拮抗剂带来的血催乳素水平升高,改善体质量增加。

我院260例ADR报告显示,利培酮抗精神病治疗以单一用药为主,这与国内外精神分裂症防治指南推荐用药原则相一致。联合用药以利培酮联合SGA为主,可能因为SGA相比于FGA临床作用谱广,ADR发生率低,程度轻,患者易耐受,依从性高[11]。有1例三联SGA用药,该患者精神分裂症,在利培酮联合奥氮平治疗的情况下,精神症状依然明显,拟将奥氮平换为氯氮平治疗,在药物调整过程中出现短暂三联用药,期间患者出现震颤反应。对症处理后症状好转。

我院260例ADR报告中,共包含310例次ADR临床症状,单一用药时,神经系统损害构成比高于联合用药组;但神经系统中各项临床表现并无统计学差异。不良反应临床症状中神经系统不良反应,占比最大,其中又以锥体外系反应为主,是利培酮最常见的不良反应,与文献报道相符[12]。这可能与利培酮的药理作用机制有关,该药有很强的中枢5-HT2A和D2受体的拮抗作用,对D2受体的拮抗作用与典型药物氟哌啶醇相似,此外还表现出对α1和α2受体的高亲和性,但对β受体和毒蕈碱样胆碱能受体的亲和性较低[2]。而锥体外系反应的发生机制主要为抗精神病药物阻断黑质—纹状体多巴胺受体通路,乙酰胆碱系统功能相对增强,从而出现锥体外系反应。Correll等[13]发现,D2受体占有率在60%～70%时,为有效阈值,大于80%锥体外系反应发生率明显升高。而利培酮使用剂量低于4 mg/d时锥体外系反应极少发生,但高于6 mg/d时则明显增加。当平均剂量达到6 mg/d,急性锥体外系反应的发生率高达60%[14]。Heuvel等[15]研究发现,抗精神病药引发锥体外系反应的强度由强到弱依次为氟哌啶醇>氯丙嗪>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑>奥氮平>喹硫平=氯氮平。

本结果显示,联合用药消化系统损害构成比高于单一用药。利培酮对毒蕈碱样胆碱能受体的亲和性较低,研究显示,SGA阻断M1受体的效应由强到弱依次为:氯氮平=奥氮平>喹硫平>齐拉西酮>阿立哌唑=利培酮[15]。同时采用多种药物时,抗胆碱能效应可能叠加[16]。抗精神病药联用时可能会加强抗胆碱能效应,故单一用药时与胆碱能作用有关的反应明显低于联合用药。单一用药代谢紊乱构成比高于联合用药,这可能是联合用药后反而降低了该种不良反应的发生率,与Jackson等[9]研究结果一致。

综上所述,利培酮的临床疗效明确,循证研究证据较充足,对精神分裂症阳性、阴性症状、认知症状和情感症状,双相躁狂发作,痴呆相关精神行为症状,儿童精神行为障碍均有良好的疗效,利培酮的不良反应发生率与用药剂量的关系密切,使用过程中,需谨慎增加剂量。联合其他抗精神病药时,便秘的发生率有显著的增高,代谢紊乱发生率大幅度下降,整个结果显示利培酮与其他抗精神病药物联用相对比较安全,但依然不能盲目联合用药,在临床需要时,尽量选择循证依据充足的联合用药方案,同时加强ADR的监测,总结ADR发生的规律及特点,为该药物更好的运用于临床,服务于患者提供有力的科学依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。