脑卒中血栓组织特性及其临床意义和相关影像

侯贵松，刘 源（通信作者）

（1 揭阳市人民医院医学影像中心 广东 揭阳 522000）

（2 汕头大学医学院第一附属医院放射科 广东 汕头 515041）

脑卒中是全球第二大死亡原因和第三大残疾原因，目前已成为我国第一大死因。缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有高发病率、高致死率、高致残率、高复发率、高花费等特点。在时间窗内进行早期静脉溶栓、血管内治疗（endovascular treatment,EVT）以及开放侧支循环是实现AIS 血流再灌注的三大主要方式，其适应证主要是依据相关治疗指南[1]。而近年来，对AIS 中血栓特征的研究表明，血栓的组织学、生化和结构组成对治疗成功率有显著影响[2-3]。如果在治疗前通过非侵入性成像方法能确定血栓的组织学特点，就可能为中风个体化治疗方法的选择提供新的依据，并可能推断出其疗效。本文总结近年来关于脑卒中血栓的组成、影像学表现等相关研究进展。

1 脑卒中血栓的组织学特性

1.1 脑卒中血栓的构成

AIS 患者血栓标本的获取得益于支架回收器和吸入导管等取栓设备的应用。目前血栓组成及结构的研究方法主要有苏木精和伊红（HE）染色、马休猩红蓝（MSB）纤维蛋白染色、血小板CD42b 免疫染色等，电子显微镜亦已应用于组织细微结构的观察。

一般的典型血栓成分包括不同比例的纤维蛋白、血小板、红细胞、白细胞、血管性血友病因子和细胞外陷阱[4]。根据血栓形成的病理生理机制及成分不同，可将血栓分为四大类：白色血栓、红色血栓、透明血栓及混合血栓。

国外学者DI MEGLIO[5]认为，AIS 血栓在结构上具有一个共同的特征，即由富含红细胞的物质组成的内芯，被由密集排列的血栓成分（即纤维蛋白壳、血管性血友病因子和聚集的血小板等）组成的外壳所包围。也有学者对回收的血栓进行病理分析[6]，显示血栓有二种典型的区域：①富含红细胞和缺乏纤维蛋白的区域；②富含血小板和纤维蛋白的区域。国外学者提出，可根据红细胞的比例将脑血栓分为富含红细胞血栓（红细胞比例≥70%）、混合血栓（31%～69%）以及富含纤维蛋白/血小板血栓（≤30%）。还有学者认为[7]，可根据血栓中红细胞与非红细胞含量的差值对其分类，将红细胞数量超过血小板与纤维蛋白总量的15%者称为红色血栓，将血小板与纤维蛋白总量超过红细胞15%者称为白色血栓，两者之间则为混合血栓。

血小板特异性免疫染色显示，在富含血小板的血栓中存在致密的纤维蛋白，而红细胞填充区周围为薄纤维蛋白网络，二者形成鲜明对比[6]。

已有的研究表明，富含纤维蛋白的血栓与心源性卒中显著相关，富含红细胞的血栓与非心源性卒中相关，即心源性血栓比非心源性血栓含有更高比例的纤维蛋白和血小板成分，心源性血栓主要有聚集在富含纤维蛋白区域的血小板组成，而非心源性血栓主要富含红细胞[8-10]。根据TOAST 分型，非心源性血栓主要指大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、其他病因型及不明原因型。对于心源性卒中的可能诊断，临床和影像学检查必须确定至少一个心源性栓子的存在，非心源性血栓则是指没有任何潜在心源性栓子的闭塞性血栓。

1.2 脑卒中血栓的渗透性

血栓渗透性是血栓的一种物理性质，即血液能够流经血栓结构的程度，取决于血液通过血栓的相互连接的纤维蛋白丝、红细胞、血小板和其他血液组织的渗透流量，可以通过放射成像中对比剂穿透血栓的量来测量。临床研究中，常用血栓的衰减增加（thrombus attenuation increase，TAI）和血栓空隙率来描述血栓的通透性。

在CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）中，配准薄层的CT 平扫（non-contrast computed tomography，NCCT）图像和CTA 图像，通过多次测量感兴趣区的CT 值并计算平均值，进而计算出TAI。接着，再通过血栓的TAI 除以对侧相同区域的TAI 来得到血栓空隙率。TAI 代表量化的对比剂对血栓的渗透性，而血栓空隙率代表血栓空隙的体积与血栓总体积的比值。在评估血栓通透性的研究中，除了应用常规CTA，还有动态CTA、薄层最大密度投影（thin-slab maximum intensity projection，TS-MIP）重建CTA[11]、薄层CT[12]，它们比常规单时相CTA 可以更好地测量血栓的渗透性。

Santos 等[13]的研究中，将TAI ≥10.9 HU，空隙率≥6.5%定义为可渗透的血栓，它与更好的临床转归、更小的梗死体积和更高的再通率显著相关。这可能是因为血栓的渗透性允许AIS患者闭塞动脉中的残余血液流动，同时允许溶栓药物进入其中，进而增加组织氧化，改善血栓溶解，并增加动脉内治疗的成功率[14-15]。

多数学者认为，血栓的渗透性可以预测血栓的类型[11-12]。Berndt 等[16]及Patel 等[17]的研究提示血栓的渗透性与纤维蛋白含量、红细胞含量分别呈正相关和负相关，Borggrefe 等[18]的体外研究及Wei 等[11]研究也得出相同的结论。他们推测由于红细胞填充较为紧密，细胞壁又无法穿透，这会抑脂血液及碘对比剂流动，而多孔的纤维蛋白网则允许碘对比剂更容易渗透到血栓里面；也可能是由于富含纤维蛋白的血栓质地较为坚韧和不规则的形态，在闭塞血管内较少变形适应，使碘对比剂穿过周围孔隙[15]。但也可能是由于纤维蛋白对碘具有内在的亲和力，使它们能保留造影剂呈高衰减、表现出“高渗透性”。然而，Benson 等[19]的研究却得出了相反的结论。这可能是由于其研究方式及统计方法不同所造成的，因为血栓组成与渗透性均为连续变量，而Benson 等则是对自变量及因变量进行二分，这会降低统计功效，增加假阳性结果的风险，进而得出相反的结论。

2 脑卒中血栓组织特性的临床意义

2.1 血栓类型影响治疗方法及成功率

在静脉溶栓治疗中，重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是最常用的溶栓物质。在Meta 分析中[4,20]，富含红细胞血栓内部的纤维蛋白基质含量较少，结合稀疏，更容易破碎，孔隙较大，rt-PA 渗透性更好，其溶栓效果更好，而富含纤维蛋白的血栓对rt-PA 的治疗效果较差。另一方面，在EVT 治疗中，富含红细胞的血栓比较柔软，容易变形及碎裂，容易通过导管抽吸的方式取出，其手术成功率更高，完成再通所需要的手术次数更少，但也由于其容易碎裂，其更容易在手术中脱落而导致远端血管栓塞；而富含纤维蛋白的血栓硬度较大，摩擦力较大，通过导管抽吸取出的成功率较低，更适合使用可回收取栓支架治疗。

2.2 血栓迁移

血栓迁移定义为在与血栓直径等大的血管中，原本被卡住的血栓向下游迁移[21]。直接证据是介入手术前CTA 的血栓位置与DSA 的血栓位置之间的实质性差异。大脑中动脉突发性血管闭塞的患者在接受血管内治疗时，是否有血栓迁移可能会影响操作技术和临床结果。血栓迁移与血管内取栓术后完全再灌注率较低有关，提示血栓易损性增加。Alves 等[22]研究提示，静脉注射rt-PA会增加血栓迁移和血栓溶解的机会，血栓迁移与较好的功能预后相关，而完全再灌注率会降低。不同的研究血栓迁移的发生频率差别较大。

Sporns 等[23-24]表明，富含红细胞的血栓和较短的血栓是血栓迁移的独立可靠预测因素，其更容易迁移。此外，良好的侧枝血管对限制迁移也有一定的作用，良好的侧支血管可能增加血栓远端的反压力。另外，较大的血凝块与血管壁的黏附性更强，较不易迁移。

3 血栓组成与影像

3.1 动脉高密度征（hyperdense artery sign，HAS）

1983年，动脉高密度征首次被提出[25]。HAS 被定义为在排除钙化的情况下，NCCT 上任何颅内动脉密度高于相邻或对侧正常血管密度。HAS 一直被认为是腔内血栓的表现，且被确定为血栓急性闭塞的指标，且其倾向于位于大脑动脉主干。Meta 分析显示HAS 作为AIS 患者颅内动脉阻塞的指标具有高度特异性和中度敏感性[26-27]。

Meta 分析表明，通过对EVT 获得的血栓成分进行分析，越来越多的研究发现富含红细胞的血栓比富含纤维蛋白的血栓在NCCT 中更容易出现HAS[4,12,28-30]。由于在NCCT 上，衰减与红细胞百分比呈中度线性相关，与血小板呈弱负线性相关，与纤维蛋白呈几乎可忽略的负线性相关[7]。富含血小板的血栓的衰减低于富含红细胞的血栓（血红蛋白含铁离子）、在NCCT 上呈等密度的[31]。

通常为获得较高的信噪比与较薄的层厚，头颅NCCT 的重建层厚是4 mm 或5 mm，由于，该厚度可能过大，较小AIS 高密度血栓容易因部分容积效应而漏掉。另一方面，在血液浓缩的情况下，较高的红细胞压积会增加血管中的密度，这可能导致假阳性结果。Oguro 等[32]研究使用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）取代常规NCCT 图像，结果显示MIP 在显示HAS上具有更高的敏感性。Winklhofer 等[33]通过双能量CT血管造影后重建出虚拟平扫（virtual noncontrast，VNC）图像，再使用VNC 与常规NCCT 比较，从而验证了使用VNC来检测和描述HAS的技术可行性和诊断实用性，以NCCT 显示HAS 为标准，VNC 诊断HAS 的敏感性、特异性和准确性分别为97%、90%和93%。

3.2 磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）

磁敏感血管征指沿着闭塞动脉的低信号超过对侧血管的低信号，于2002年首先报道[34]，当时是在梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE)发现的，后来，研究者更多的使用敏感度更好的磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列研究SVS。目前为止，学术界比较统一的观点是，SVS 阳性代表富含红细胞的红色血栓，而阴性则代表富含血小板或纤维蛋白的血栓。SVS 的原因主要是AIS 患者其血栓形成时，破裂的红细胞中含有大量顺磁性物质，例如脱氧血红蛋白、高铁血红蛋白等，顺磁性物质使局部磁场发生改变而引起共振质子的快速去相位，从而引起T2*-SWI 上信号的丢失；其次是在血栓形成、回缩和纤维蛋白聚集过程中，闭塞动脉远侧血管内血流速度减慢、局部区域血流低灌注导致血管内脱氧血红蛋白浓度增加。Ding 等[35]的体外研究显示，随着红细胞含量的增加，血栓的T2*弛豫时间和信号强度都随着降低，且富含红细胞的血栓在SWI 之外的所有T2加权成像序列也显示为低信号。

此外，SWI 上的SVS 所显示的血栓长度可作为机械取栓再通失败的预测因素，血栓长度越长，再通成功率降低[36]。

3.3 双能量CT 成像与血栓

双能量CT 技术是指CT 在两种能量的X 射线条件下（最主要是kV变化）分别对被照射物体进行成像，利用不同照射物体对不同kV射线的衰减的不同、产生CT 值的差异，对被照射物体进行二维能量空间内的定位和成像，从而可实现对被照射物体的性质识别、定量分析，也由于减少射线辐射剂量等[37]。目前，双能量CT 在脑血栓方面的应用主要有两个方向，一个是用于预测血栓成分，另一个则是检测机械取栓术后血栓残留或再次血栓形成。

Jiang 等[28]通过在多能量图像（polyenergetic images，PEI）、虚拟单能量图像（virtual monoenergetic，VM）、虚拟平扫图像（virtual non-contrast，VNC）、碘浓度图（Iodine concentration，IC）和有效原子序数（effective atomic number，Zeff）上测量血栓相关参数，并计算出能谱曲线斜率（λHU），采用ROC 曲线分析各参数的诊断效能，结果显示，当阈值设定为78.37 Hu 时，在碘浓度图上测量CT 密度的曲线下面积（area under the curve，AUC）最大，可达0.94，敏感度77.78%，特异度100%。另外，Panyaping 等[38]通过双能量CT 扫描并在不同能量级别的NCCT 中测量CT 值，比较富含红细胞血栓和乏红细胞血栓间的结果，显示在能量水平为40～80 keV 时，富含红细胞血栓CT 值高于乏红细胞血栓，且在80 KeV 时差异最大。当使用80 keV 重建来区分两者时，阈值为44.1 HU，AUC 为0.878，灵敏度为85.7%，特异度为100%，准确度为92.9%。这两项研究提示使用双能量CT 技术来预测血栓成分是切实可行的。

此外，在脑动脉机械取栓术后24 h 内，脑动脉内和缺血区域造影剂残留引起的密度增加，常规NCCT 无法将它与表现为高密度的血栓和脑出血区分，而双能量CT成像技术则可以区分两者。国内外研究验证了该技术的可行性，有助于检测介入术后血栓残留或再次血栓形成，同时还能早期诊断和预测术后颅内出血[39-40]。

4 展望

综上所述，对于AIS 患者而言，若能在治疗前通过非侵入性成像方式来确定血栓成分，则可能有助于部分患者个体化治疗方式的选择。由于该研究尚处于初步阶段，今后对AIS 疗效的多因素分析中，应该加入血栓成分，以更加明确其对治疗方案选择的影响。随着研究的不断深入以及新技术的引进，这个目标有望在不远的将来得以实现。