早发型与晚发型帕金森病多巴胺能神经元和脑葡萄糖代谢变化差异

常 燕,张熙琬,王 媛,刘家金,赵 东,付华平,张锦明,单保慈,刘若卓,王瑞民*

(1.中国人民解放军医学院研究生院,北京 100853;2.中国人民解放军总医院第一医学中心神经内科,5.核医学科,北京 100853;3.郑州大学物理学院,河南 郑州 450001;4.中国科学院高能物理研究所 核技术应用研究中心,北京 100049;6.北京市射线成像技术与装备工程技术研究中心,北京 100049)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)主要由中脑黑质纹状体通路多巴胺能神经元进行性丢失所致,具有临床和遗传异质性[1];可根据发病年龄分为早发型PD(early-onset PD, EOPD,发病年龄≤50岁)和晚发型PD(late-onset PD, LOPD,发病年龄>50岁)[2],其临床表现、遗传特征和药物治疗反应等均存在差异[3]。选择性结合多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)PET示踪剂可用于评估多巴胺能神经元完整性和功能。本研究基于11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[2-b-carbomethoxy- 3b-(4-fluorophenyl)tropane,11C-β-CFT]和18F-FDG PET显像观察LOPD与EOPD患者多巴胺能神经元和葡萄糖代谢变化的差异。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2022年3月—12月45例中国人民解放军总医院第一医学中心原发性EOPD患者[EOPD组,男21例、女24例,年龄33～50岁、平均(43.36±6.1)岁]和同期55例原发性LOPD患者[LOPD组,男25例、女30例,年龄51～79岁、平均(73.40±11.3)岁],均符合国际运动障碍协会诊断PD标准[4],并于停服抗PD药物至少12 h后接受PD统一评分量表(unified PD rating scale, UPDRS)第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期、简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)评估。排除标准:①继发性帕金森综合征,包括血管性、药源性、外伤性、肿瘤性、中毒性及脑积水等;②合并精神分裂症或其他重症精神病[5]。以同期47名与EOPD患者年龄、性别相匹配的健康对照(healthy control, HC)者为HC1组,男23名、女24名,年龄33～49岁、平均(46.19±2.8)岁;46名与LOPD患者年龄、性别相匹配的HC为HC2组,男26名、女20名,年龄52～79岁、平均(68.41±7.9)岁;均无精神障碍疾病史,运动功能正常(H-Y分级为0)。本研究经院伦理委员会批准(S2022-704-01),受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 检查前嘱受试者禁食6 h,控制其空腹血糖<7 mmol/L。经静脉注射18F-FDG(3.7～7.4 MBq/kg体质量)后,嘱受试者于光线昏暗房间内闭目休息45 min,或注射11C-β-CFT 370～555 MBq后嘱其安静休息50 min。11C-β-CFT和18F-FDG均由本科室制备,放射化学纯度>95%。采用Siemens Biograph Vision PET/CT仪,嘱受试者仰卧接受脑部静态扫描,范围为颅顶至颅底;先采集CT图像,电压120 kV,管电流122 mA,层厚3 mm,扫描时间10～20 s;再以3D模式行PET扫描,矩阵440×440,扫描时间10～15 min。以迭代法重建图像后,获得脑轴位、矢状位及冠状位PET/CT融合图像。11C-β-CFT与18F-FDG PET检查之间间隔1～5天。

1.3 数据处理及评估 采用MRICRON软件将DICOM格式PET图像转换为NII格式,并目视进行质量检查。基于MATLAB 9.8平台,采用SPM12和SNBPI软件包对数据进行预处理:采用SNBPI将所有PET图像空间归一化至蒙特利尔神经研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准空间[6],以8 mm半高宽高斯核进行空间平滑,之后进行强度归一化;针对11C-β-CFT图像以枕叶皮质为参考区、针对18F-FDG图像以全脑为参考区生成标准摄取值比值(standard uptake value ratio, SUVR)图像;基于11C-β-CFT SUVR图像,根据多巴胺通路确定靶区,以尾状核、壳核、苍白球、海马、杏仁核及伏隔核为ROI,提取其平均SUVR。基于PD患者18F-FDG图像,参照文献[7]方法提取PD相关疾病模式(PD related disease pattern, PDRP),具体流程包括对数变换、行列居中及主成分分解等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,组间行t检验;以中位数(上下四分位数)表示不符合者,行Mann-WhitneyU检验。采用χ2检验比较计数资料。以多巴胺异常差异脑区11C-β-CFT SUVR为解释变量、以18F-FDG SUVR为响应变量,行多元线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 EOPD组与LOPD组患者首次发病年龄、接受量表评估年龄、MMSE评分、MoCA评分及UPDRS Ⅲ评分差异均有统计学意义(P均<0.001),见表1。

2.211C-β-CFT摄取 EOPD组与HC1组尾状核、壳核和苍白球,LOPD组与HC2组伏隔核、尾状核、壳核及苍白球11C-β-CFT SUVR差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2、3。

表2 EOPD患者与HC各脑区11C-β-CFT SUVR比较

表3 LOPD患者与HC各脑区11C-β-CFT SUVR比较

2.318F-FDG脑葡萄糖代谢PDRP PDRP显示,与HC1组相比,EOPD组双侧尾状核、壳核、苍白球、岛叶、小脑、颞叶、丘脑及额叶葡萄糖代谢均明显增高(P均<0.05);与HC2组相比,LOPD组双侧壳核、苍白球、中央旁回、小脑、颞叶及丘脑葡萄糖代谢均明显增高而双侧尾状核和额叶葡萄糖代谢均明显减低(P均<0.05)。见图1。

图1 PD患者脑葡萄糖代谢网络模式图 A.EOPD组; B.LOPD组 (蓝色表示脑葡萄糖代谢减低,红色表示脑葡萄糖代谢增高)

2.4 多元线性回归分析 尾状核代谢为EOPD组伏隔核11C-β-CFT SUVR减低的影响因素(P<0.001);尾状核、前额叶、小脑及丘脑代谢均为LOPD组伏隔核11C-β-CFT减低的影响因素(P均<0.001)。见图2。

图2 PD患者与伏隔核11C-β-CFT SUVR相关脑区 A.EOPD组; B.LOPD组 (红、黄色表示正相关,蓝、绿色表示负相关)

3 讨论

多巴胺主要来源于外侧黑质致密部(substantia nigra compacta, SNc,A9)、中间腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA,A10)和红核后区(A8)。SNc通过黑质-纹状体系统投射纤维支配纹状体;VTA通过中脑-边缘系统投射纤维支配腹侧纹状体(包括伏隔核);红核后区则通过中脑-皮层系统投射纤维支配背外及腹内前额皮层区域[8]。PD患者脑内多巴胺明显减少,针对多巴胺进行调节为主要治疗手段。本研究结果显示,与HC比较,EOPD和LOPD患者尾状核、壳核和苍白球11C-β-CFT SUVR均显著降低,提示PD患者黑质-纹状体多巴胺系统受损,与既往文献[9-10]报道一致;而LOPD组伏隔核11C-β-CFT SUVR亦显著降低,即伏隔核11C-β-CFT SUVR在EOPD组与LOPD组之间存在显著差异,提示LOPD患者中脑-边缘多巴胺系统受损,而EOPD患者中脑-边缘系统和中脑-皮层系统神经元则相对完好。

作为影像学标识,PDRP可特异性反映PD患者“皮质-纹状体-苍白球-丘脑-皮质”环路和相应解剖/功能通路的葡萄糖代谢变化[11]。本研究PD患者均以壳核、苍白球、颞叶及小脑等葡萄糖代谢明显增高为PDRP特征,与既往文献[12]报道基本相符;但LOPD患者双侧尾状核和额叶葡萄糖代谢明显减低,逐步像素回归分析结果显示,尾状核及前额叶代谢为LOPD组伏隔核11C-β-CFT减低的影响因素。既往研究[13]表明,30%早期PD患者存在认知缺陷;而MMSE评分虽然常用于筛选认知障碍,但难以早期发现,临床常以MoCA检测PD患者轻度认知功能障碍。KLETZEL等[14]认为MoCA用于检出PD患者早期认知障碍较MMSE更为敏感。本研究PD患者均接受MMSE和MoCA评估,而LOPD组MMSE和MoCA评分均低于EOPD组,提示部分LOPD患者可能存在轻度认知功能障碍。

综上所述, LOPD患者伏隔核多巴胺能神经元受损、尾状核和额叶葡萄糖代谢明显减低,而EOPD患者未见上述表现。本研究的主要局限性:①回顾性研究,且样本量小;②未根据症状进行亚组分析;有待后续加以完善。