康复运动对肌萎缩侧索硬化患者躯体功能影响的Meta分析

杨丹,周晶,徐丹丹,黄海,陈刚,赵焰

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是选择性侵犯上、下运动神经元及传导束的致死性神经变性疾病,临床表现为进行性加重的肌肉萎缩、延髓麻痹及锥体束征[1]。ALS患者运动、言语、吞咽、呼吸功能等方面均受不同程度的影响,生活质量及预后极差,多数ALS患者因呼吸肌无力导致呼吸衰竭而死亡[2]。最近有研究提示耐力训练、有氧训练、呼吸肌训练等中低强度运动能够一定程度上改善ALS患者的肌力,减缓运动神经元的退行性变,减少对快肌纤维的应力,提高肌肉耐力,改善心肺功能[3]。但目前对于康复运动治疗ALS的临床疗效和安全性尚无统一认识,因此本研究旨在通过Meta分析的方法来评价康复运动对ALS患者躯体功能的影响,为ALS临床康复治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、维普资讯网(VIP)、万方全文数据库(Wanfang)、中国生物医学数据库(CBM)中文数据库;MEDLINE (PubMed),Web of science,Cochrane Central Register of Controlled Trials(Cochrane CENTRAL),Physiotherapy Evidence Database(PEDro),EMBASE,LILACS and SciELO英文数据库,检索时间限定为各数据库建库时间～2023年2月。

1.2 检索策略 以主题词结合自由词检索,例(肌萎缩侧索硬化Amyotrophic Lateral Sclerosis,运动神经元病Motor Neuron Disease)AND (康复Rehabilitation,呼吸肌训练Respiratory muscle training,肌力训练Muscle strength training,有氧运动Aerobic exercise)。检索时间设置为建库以来至2023年3月1日发表的中英文文献。

1.3 纳入排除标准 纳入标准:①研究对象:符合目前ALS常用的四种诊断标准之一:El Escorial 标准(1994年)[4]、修订版 El Escorial 标准(2000年)[5]或Awaji标准(2008年)[6]、黄金海岸标准(2020年)[7-8],纳入符合确诊(definite)、拟诊(probable)2个诊断等级的ALS人群。不限年龄、病程、疾病分期、严重程度。②研究类型:随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)。③干预方法:试验组包括康复运动,如抗阻运动、耐力运动、有氧运动、呼吸肌训练等。对照组干预方式为常规护理,如简单关节活动或日常拉伸。④结局指标:ALS相关功能评定量表、肺功能测定、ALS生活质量量表、肌力测定、疲劳度以及安全性指标。排除标准:文献中有明显的质量问题如数据错误、无法提取数据、重复发表的文献等。

1.4 文献数据提取 由2位研究人员独立提取资料,如遇到意见分歧,则与第3位研究人员进行讨论。根据文献的标题和摘要进行初筛,再阅读全文根据纳排标准纳入。提取作者、发表年份、纳入标准、样本量、年龄、病程、疾病严重程度、干预方式、结局指标等。

1.5 纳入研究的风险偏倚评估 使用柯克兰偏倚风险评估工具(Cochrane risks of bias,RoB)对纳入文献的研究方法学进行质量评价和偏倚风险评估:①随机方案;②分配隐藏;③盲法;④基线情况;⑤结果数据的完整;⑥选择性报告结果;⑦失访和退出描述情况;⑧其他偏倚来源。

1.6 统计学分析 利用Cochrane RevMan软件5.4进行统计分析,使用合并率和95%置信区间(confidence interval,CI)评估结局指标数据。当P<0.1,I2<50%,采用固定效应模型使用分析数据,否则,采用随机效应模型。当各研究中的数据异质性较大时则不合并结局指标,并用亚组和敏感性分析来评价异质性大小,P<0.01为差异有统计学意义。

2 研究结果

2.1 文献检索及筛选情况 初检出相关文献总共为1682篇,去重后剩余1090篇,然后根据纳入、排除标准阅读摘要、全文,最终纳入11篇英文文献。文献筛选见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本资料 纳入文献包括11篇英文文献,共481例ALS患者,研究人群病情程度较轻、病程较短。试验组干预方法包括耐力、阻力、有氧、呼吸训练,对照组干预方法为简单关节活动、无阻力的呼吸训练器等。以靶心率(即有氧运动提高心血管循环系统的机能时有效而安全的运动心率,靶心率范围在最大心率60%与80%之间)、伯格自觉运动强度量表(Borg rate of preceived exertion,Borg RPE)(运动者依据运动时疲惫程度来评估强度数值)、最大重复次数(repetition maximum,RM)(承受最大负荷的次数)等指标制定中等强度运动训练方案,并且由物理治疗师进行指导训练或者居家训练。随访时间由1～24个月不等。具体见表1。结局指标包括:①整体功能:肌萎缩侧索硬化功能评定量表/修订版,(aunctional rating scale of ALS/revised,ALSFRS/ALSFRS-R)。②运动功能:徒手肌力测试(manual muscle strength tes-ting,MMT)、肌力评定法(the UK medical research council,MRC)、肌肉最大随意等长收缩(maximum voluntary isometric contraction,MVIC)、肌张力评估量表(ashworth spasticity scale,ASH)、功能独立性评定量表(functional independent measure,FIM)、个人力量量表( checklist individual strength,CIS)、6分钟步行试验(the six-minute walk test,6MWT)、站立-行走计时测试(timed-up-and-go test,TUG)、2min步行试验(the two-minute walk test,2MWT)、5次重复坐至站立测试(the 5 repetition sit to stand test,5STS)、握力。③呼吸功能:动脉血氧分压(arterial oxygen partial pressure,PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)、呼气流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、最大吸气压(maximal inspiratory pressure,MIP)、最大呼气压力(maximal expiratory pressure,MEP)、最大自主通气量(maximal voluntary ventilation,MVV)、夜间血氧饱和度(oxygen saturation on nocturnal oximetry,SpO2)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、最大耗氧量(the maximum oxygen consumption,VO2max)、用力肺活量预计值(forced vital capacitypercentage predicted,FVC%)、鼻吸气压(sniff nasal inspiratory pressure,SNIP)、慢速肺活量(slow vital capacity,SVC)、膈肌/胸锁乳突肌肌电信号。④睡眠:埃普沃斯嗜睡量表(Epworth daytime sleepiness scale,ESS)。⑤心理状态:汉密顿抑郁量表(Hamilton rating scale for depression,HRSD)、抑郁自评问卷(beck depression inventory,BDI)。⑥生活质量:欧洲五维度健康量表(EuroQol five dimensions questionnaire,EQ-5D)、肌萎缩侧索硬化生活质量量表-修订版(ALS specific quality of life-revised,ALSSQOL-R)、麦吉尔生活质量问卷(McGill quality of life questionnaire,McGillQLQ)、肌萎缩侧索硬化患者自我评估问卷(amyotrophic lateral sclerosis assessment questionnaire,ALSAQ-40)、健康调查简表(health survey short form,SF-36)、参与和自主性测评问卷(impact on participation and autonomy questionnaire,IPA)、疾病影响程度量表SIP68(68-item sickness impact profile,SIP68)、诺丁汉健康量表(Nottingham health profile,NHP)。⑦疼痛:视觉模拟疼痛评分(visual analogue scale,VAS)。⑧吞咽功能:功能性经口摄入量表(the functional oral intake scale,FOIS)、进食评估问卷(eating assessment tool-10)等。⑨疲劳:疲劳严重程度(fatigue severity scale,FSS)。⑩家庭负担:照顾者负担量表(caregiver burden scale,CBS)。

表1 纳入文献基本信息

2.3 纳入文献的方法学质量 10项研究报道了随机序列生成的使用情况,1项研究只提到了随机化字样。2项研究描述了隐藏分配的方法,8项研究未提及隐藏分配,1项研究分配隐藏不充分。因考虑患者及物理治疗师者实行盲法可行性较低,且对试验结果产生影响较小,所以纳入文献的盲法都为低风险。11项研究均未报道结局评估中的盲法。11项研究均描述了脱落和失访,报告了缺失数据。11项报道有1篇可能存在选择性报告结局的可能性,所有研究均无其他偏倚。风险评估情况见图2、图3。

图2 偏倚风险

图3 总体风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 ALSFRS-R功能评分 有8篇文献报道ALS-FRS-R评分,由于干预周期和随访时长不同,汇总了5篇文献1～3月的ALSFRS-R评分(I2=0%),试验组ALSFRS-R评分优于对照组[MD=-0.68,95%CI(-2.01,3.40),Z=7.66,P<0.01]。有4篇文献报道治疗结束随访第6个月ALSFRS-R评分(I2=78%),试验组ALSFRS-R评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=3.09,95%CI(-0.68,6.87),Z=1.60,P=0.11]。有2篇文献报道了治疗结束随访第10～12个月的ALSFRS-R评分(I2=66%),试验组ALSFRS-R评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=1.66,95%CI(-1.86,5.17),Z=0.92,P=0.36]。见图4。

图4 康复运动对ALS患者ALSFRS-R功能评分的影响

2.4.2 FVC%预计值 所纳入的文献中有5篇文献报道了FVC%预计值(I2=0%)试验组FVC%预计值与对照组相比差异无统计学意义[MD=1.71,95%CI(0.10,3.31),Z=2.09,P=0.04]。见图5。

2.4.3 ALSSQoL-R生活质量评分 所纳入的文献中有2篇文献报道了ALSSQoL-R生活质量评分(I2=47%),试验组ALSSQoL-R生活质量评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=-0.02,95%CI(-0.10,0.05),Z=0.58,P=0.56]。见图6。

图6 康复运动对ALS患者ALSSQoL-R生活质量评分的影响

2.4.4 FSS疲劳量表评分 所纳入的文献中有7篇文献报道了FSS疲劳量表评分,有4篇文献报道了0～3月FSS评分(I2=50%)试验组FSS评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=-6.42,95%CI(-6.42,3.92),Z=0.47,P=0.64]。有4篇文献报

道了6～10个月FSS评分(I2=0%)试验组FSS评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=0.01,95%CI(-0.01,0.14),Z=0.22,P=0.82]。见图7。

图7 康复运动对ALS患者FSS疲劳量表评分的影响

2.4.5 四肢肌力评分 所纳入的文献中有5篇文献报道了四肢肌力,有3篇文献报道了四肢总体肌力评分(I2=93%),试验组四肢总体肌力评分与对照组相比差异不明显[MD=0.38,95%CI(-0.17,0.93),Z=1.37,P=0.17]。有3篇文献报道了上肢总体肌力评分(I2=0%),试验组上肢总体肌力评分与对照组相比差异无统计学意义[MD=0.06,95%CI(-0.38,0.51),Z=0.28,P=0.78]。有3篇文献报道了下肢总体肌力评分(I2=0%),试验组总体肌力与对照组相比差异无统计学意义[MD=0.02,95%CI(-0.45,0.50),Z=0.09,P=0.93]。见图8。

图8 康复运动对ALS患者四肢肌力的影响

2.4.6 不良反应 纳入研究报告了严重不良事件包括死亡、气管切开、肺栓塞、肺炎、呼吸衰竭,但均与运动无关。常见的不良反应包括肌肉疼痛、痉挛。

3 讨论

ALS属于神经系统罕见病,其发病机制仍不明确,遗传因素、兴奋性氨基酸毒性、线粒体功能异常、神经营养缺乏、氧化应激、轴突转运损伤、神经微丝聚集等因素可能与发病相关[20-22]。全球获FDA批准用于治疗ALS的药物为利鲁唑和依达拉奉,前者作用机制为降低谷氨酸介导兴奋性毒性对运动神经元的损害作用,后者能清除氧自由基,产生抗氧化作用从而保护神经细胞,但据相关报道及实际临床应用中发现,其治疗效果并不理想,仅能延长中位生存时间2～5个月[23]。目前国内外研究聚焦于基因靶向药、生长或营养因子相关制剂以及干细胞疗法方面的研究,仍处于基础研究阶段[24],尚无有效方法延缓ALS疾病进展,由此可见,如何改善ALS患者神经缺损症状,提高生活质量并延长生存时间仍是现实目标。近年来多科学管理及康复治疗在多种急慢性疾病中应用十分广泛,尤其在神经康复、心肺康复等方面体现其巨大潜力,能够帮助患者在功能缺损的情况下维持自身功能、改善缺损症状并提高生活质量[25]。因此有诸多研究团队将研究重点转向了ALS的康复治疗及多学科管理,并且发现康复治疗可能在ALS临床治疗中发挥重要作用[26]。

本次Meta分析结果显示,与对照组相比,1～3月中等强度康复运动训练可以改善早中期ALS患者ALSFRS-R功能评分,且差异具有统计学意义;2组6月、10～12个月ALSFRS-R功能评分差异无统计学意义,但MD值分别为3.09、1.66,且6个月时ALSFRS-R功能评分MD值高于1～3个月的ALSFRS-R功能评分MD值,提示中等强度康复运动训练可能需要长周期康复治疗才能产生积极效应。2组在FVC%预计值比较差异无统计学意义,但MD值为1.71,95%CI为0.10～3.31,说明康复运动对ALS患者FVC改善仍有一定临床效益。同理,ALSSQOL-R生活质量评分、四肢总体肌力、上下肢肌力的改善方面差异虽无统计学意义,因MD值大于0,仍可认为具备临床应用潜力。试验组和对照组均未加重早中期ALS患者的疲劳严重程度。此次研究结论为中等强度康复运动训练应用于早中期ALS患者康复治疗具有一定可行性,无运动相关的不良反应。且本次研究结果与Ferreira等[27]研究结果较为一致,经运动训练后早中期ALS患者的肌力、功能和呼吸功能得到了改善,且对疾病进展和生存时间无不良影响。

ALS患者由于全身骨骼肌渐进性受累,最终呼吸肌萎缩会出现呼吸困难、咳嗽无力等呼吸功能障碍,研究表明气切后无创呼吸机治疗、死亡是ALS患者的终点结局[28]。可见呼吸衰竭是导致ALS患者死亡的最直接、最主要原因。采取各种康复治疗手段来维持呼吸功能、改善呼吸功能不全症状是ALS康复治疗过程中的重要环节,而运动训练是肺康复的基础[29]。本次研究纳入康复运动训练针对全身性肌肉、残存肌力的肌肉以及呼吸肌分别进行了有氧训练、耐力训练、抗阻训练、呼吸器锻炼,同时利用了运动强度相关指标来确定运动方案,避免产生疲劳等不良反应。肢体运动可以加快全身氧气的输送速度、维持残存肌力,而呼吸肌锻炼则能锻炼膈肌活动度、增加膈肌肌力和耐力,促进气体交换,从而改善呼吸困难症状[30]。另外,运动训练过程中增加了医患交流沟通机会,患者及家属得到鼓励和支持,能够提高ALS患者社会支持感知水平,进而利于提升生活质量。同时,运动训练在树突重组、轴突运输、突触传导、神经调质和营养因子等水平上也取得了运动介导的神经可塑性证据[31],从而可能对ALS患者运动神经元提供早期保护作用。

ALS属于致死性罕见病,本次检索到的RCT的数量较少,纳入研究样本量较小,运动训练无法设置安慰剂对照,在不同的运动类型、强度、时间和结果测量方面存在较大异质性,部分研究未提供中期或长期随访数据,上述因素均可能导致Meta分析结果无统计学意义。由于该病进展速度较快,生存周期短,后期呈现仅眼球运动的“植物状态”,无特效药物治疗,患者及家属濒临放弃治疗,在此背景下,应更加重视早期介入康复运动训练对ALS患者临床角度的获益。

综上所述,中等强度的康复运动训练对早中期ALS患者而言是一种可行、安全的选择。近年来真实世界证据在罕见病药物审批中主要起到临床试验补充证据作用,可以用于支持药物安全性决策[32]。因此,未来可以考虑采用真实世界研究方法学的标准来设计注册登记系统,进一步开展大样本高质量的临床研究来提供强有力的证据支撑。应充分评估ALS患者功能障碍程度、对物理锻炼的耐受程度、安全性等方面设置运动处方,包括介入时间、频率、强度、类型、干预时间、疗程、暂停时机等。还需建立长周期ALS患者管理及跟踪随访机制,线上或线下指导患者居家运动锻炼,同时观察康复治疗的长周期疗效,进一步明确康复运动训练在ALS患者中所扮演的角色。