羟乙基淀粉对短暂性脑缺血发作手术患者的疗效及安全性分析

高春斌 朱红江

短暂性缺血发作(TIA)最早于1956年在第二届普林斯顿脑血管疾病会议上引入的[1],随着成像技术的进步,两个重要论点推动了TIA的发展:随着症状的延长,成像研究中明显缺血性病变的可能性增加;即使是成像研究中明显缺血损伤的患者也可能出现短暂的临床综合征,因此现在TIA定义:短暂神经功能障碍的发作必须“由局灶性大脑、脊髓或视网膜缺血引起,没有急性梗死”[2],可见其有效地将重点从基于时间的诊断转移到包括组织维度的诊断。另外随着超声技术发展,约30%的TIA与颈动脉疾病有关[3],而临床上关于颈动脉的治疗,有更为积极的手术治疗方案,往往疗效优于保守治疗。有改善低灌注、抗板聚集、改善循环的作用[4]。但相关报道指出其在治疗过程中可导致凝血功能失调等相关问题[5],本研究团队已证实羟乙基淀粉在TIA的治疗疗效[4],本研究则继续跟进观察其应用于颈动脉手术患者围手术期治疗的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2022年1月住院治疗的因颈动脉狭窄致脑缺血发作患者70例为研究对象,随机分为治疗组和对照组,每组35例,2组患者一般情况(年龄、性别、高血压、冠心病、BMI、凝血功能)比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组患者治疗前一般情况

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014》的诊断标准[6],所有患者术前行颈动脉超声和CTA证实颈动脉狭窄,同时椎动脉及锁骨下动脉无狭窄病变;②患者颈动脉均存在中、重度狭窄,颅脑成像证实无新发脑梗; ③患者及家属签署知情同意文件。

1.2.2 排除标准:①年龄>80 岁;②合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍者,无法耐受颈动脉支架及颈动脉内膜剥脱手术及存在严重手术并发症的患者;③对本研究所用药物过敏者;④治疗过程中因严重高血压及严重高灌注反应需停止治疗者。

1.3 方法 70例中包括颈动脉内膜剥脱术29例,颈动脉支架植入术41例。2组患者同时扩血管及抗血小板聚集、抗凝、降脂等。治疗组除此之外给予羟乙基淀粉40氯化钠500 ml,1次/d治疗,时间为术前3 d,术后7 d内。疗程共10 d。所有患者至少于术后7 d住院治疗,出院患者于门诊及电话随访。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判定标准:术后治疗7、14 d后NIHSS量表评分/GCS量表。

1.4.2 外周血炎性因子水平:肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)。患者均空腹12 h,空腹取静脉血10 ml,4 ml放入促凝管中,静置15 min。离心5 min,分离血清,-80℃保存备用,避免反复冻融,用于炎症因子的检测。P采用酶联免疫吸附法(ELISA) 检测,试剂盒为美国RB生物公司产品,并按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 不良事件:高灌注综合征、脑梗死、出血事件、死亡的发生率。

1.4.4 所有患者术前、术后7 d均行凝血功能检测:包括PT、APTT、纤维蛋白原检测及血浆D-二聚体变化。

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2 结果

2.1 2组患者治疗前后的NIHSS评分和GCS评分比较 2组患者NIHSS和GCS评分,患者的NHISS和GCS评分较治疗前均改善,治疗组较对照组改善明显,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后的NIHSS评分和GCS评分比较 n=35,分,

2.2 2组患者外周血炎性因子比较 2组患者治疗前血清TNF-α、IL-6、IL-10水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗之后,2组血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前明显下降,而IL-10的水平较治疗前明显升高,部分指标治疗组更为显著,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者外周血炎性因子变化 n=35,

2.3 2组患者不良反应发生情况 治疗组出现出现脑梗死1例,术后眼动脉栓塞1例,对照组术后出现新发脑梗死患者2例。围手术期共7例出现高灌注综合征，2组不良事件发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 2组患者术后治疗组凝血功能异常为4例(11.4%),对照组为2例(5.7%),治疗组和对照组凝血功能异常发生概率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者不良事件及凝血异常事件发生 n=35,例(%)

3 讨论

TIA是一种临床急症,其最新定义为:由于局灶性大脑、脊髓或视网膜缺血而导致的短暂神经功能障碍发作,不伴急性梗死或组织损伤。目前TIA的定义已经从基于时间转变为基于组织[7]。尽管通过影像学检查并无器质性病变。但TIA可以被视为对的严重缺血性卒中的预警;尤其在短暂性缺血发作后的48 h内,风险最高[8]。因此一旦发生TIA,应立即启动多学科治疗,这些将包括积极治疗血压、高剂量他汀类药物、抗血小板治疗、血糖控制、饮食和锻炼、血运重建。通过综合治疗方案可能会大大降低复发性中风或未来TIA的风险至少80%[9]。

短暂性脑缺血发作最重要的病因是由颅内颈内动脉系统或椎基底动脉系统发生短暂性血液供应不足,导致的局灶性脑功能丧失。而临床实际工作中,我们发现由颈内动脉系统导致的短暂性脑缺血发作更为常见,同时症状及疾病进展更为严重,因此关于颈内动脉系统狭窄或血栓病变导致的TIA研究更为广泛,其更具备研究价值及意义。

慢性颈内动脉闭塞在缺血性TIA中占据很大比重,而颈动脉狭窄是全身动脉粥样硬化疾病的窗口。因此,任何使患者动脉粥样硬化的风险因素都可能表现为颈动脉狭窄,并导致缺血性中风和/或类似TIA的症状。风险包括吸烟、高脂血症、男性和年龄等。关于诊断颈动脉狭窄,通常从侵入性最小、最便宜的测试开始,如颈动脉双工超声,另外某种形式的对比度检查,如数字减法动脉造影、磁共振动脉造影(MRA)或计算机断层扫描(CT)动脉造影,可以用于以确认诊断并协助制定手术方案[10-13]。其中传统的血管造影是诊断的黄金标准。本研究重点聚焦因缺血性脑卒中住院的患者,所有患者通过超声及CT证实因颈动脉狭窄原因导致的TIA。对于患有症状的颈动脉狭窄应立即进行血管重建治疗。手术方案包括颈动脉内膜切除术(CEA)或介入技术(CAS)。在一些特殊临床情况下,本中心倾向于颈动脉内膜剥脱术治疗优选。例如:同侧颈内动脉闭塞和对侧颈内动脉狭窄情况下的,同侧血流动力学症状可能受益于对侧颈内动脉血管重建,以改善血流动力学功能不全。同侧颈内动脉闭塞和同侧颈外闭塞(ECA)狭窄情况下的同侧栓塞症状可以用同侧ECA血管重建治疗。而关于CAS的一些适应症,包括多种心肺功能不全疾病、气管造口术、先前颈部辐射或解剖的患者。通常CAS之后术中卒中的风险会增加。由于支架和技术的进步,CAS在大多数情况下可以与CEA相媲美[14-17]。本研究针对颈动脉手术方案并未详细划分,研究重点及筛选病例上排除了因手术因素导致预后不佳的患者,因此本治疗组结果仍存在一定的可靠性。

羟乙基淀粉是最近全球ICU复苏研究中最常用的胶体[18]。羟乙基淀粉溶液来源于土豆或玉米,其特征在于其分子量、羟乙基化程度和羟乙基化的C2∶C6模式,其药物机制是调节渗透压梯度转移细胞内液, 可有效提高患者的血浆渗透压,增加组织液回流,迅速增加患者的血容量,有效稀释了血液,帮助了细胞膜负电荷的增加,还可以聚集细胞,改善微循环的作用[19-21]。本研究在分析羟乙基淀粉40氯化钠用于颈动脉狭窄致TIA围手术的疗效分析,共选取了70例患者,结果表明对于短时间NIHSS评分和GCS评分比较治疗组明显优于对照组,可以证明围手术期加用羟乙基淀粉40氯化钠治疗后是有效的。但是有相关报道指出反复应用该胶体溶液存在一些缺点:包括血浆粘度增加和凝血障碍,并指出高浓度高剂量的应用似乎效果更明显,并在后续病例对照治疗组中证实[22,23],本治疗组团队在用药期间加入了该项指标的研究,最后通过随访我们发现羟乙基淀粉40氯化钠溶液并未在用药期间产生严重的凝血功能障碍。

炎症在TIA发作中起着关键作用,特别是动脉粥样硬化引起的中风。抗炎药物是一组广泛异质的药物,用于抑制先天性炎症途径,从而预防持续或复发性炎症。抗炎药有可能通过阻碍炎症途径来稳定动脉粥样硬化斑块[24-26]。因为炎症可能是预防试验的目标,因此斑块炎症对急性脑血管事件的的预防需要我们重点研究,本治疗组团队针对既往治疗组的结果[4]上通过阅读文献发现,发现其血清中IL-6、TNF-α、IL-10水平会在TIA患者有效体现,并在最新的治疗组研究中证实了该结论。治疗组和药物组存在差别,提示羟乙基淀粉40氯化钠用于治疗TIA围手术期患者的有效性,为其临床应用提供了治疗组室依据。具体讨论方案可参考本研究之前成果。

不过,本研究作为单中心回顾性研究,样本量较小,且未为根据患者手术方案进行在此分组,仍存在一定的局限性,且就安全性讨论上并未明确指出术后不良事件是否与手术关联更大,就以上问题未来仍需要进一步的研究。同时我们也提到关于TIA的发作与后循环缺血的研究尚少,我们也注意到了这些方面,因此在后续的研究中,我们会关注椎动脉系统的相关研究。目前综合以上结论,羟乙基淀粉40氯化钠用于治疗短暂性脑缺血发作行颈动脉手术治疗的患者,并未发生特殊的不良事件,可以用于改善局部炎症反应、改善循环,且在凝血功能评估事件上与对照组相比,并未发生不良事件。具备很好的疗效及安全性,具有临床实用价值。