急性冠脉综合征患者PCI围手术期应用依洛尤单抗的疗效研究

谢亚囡 康少伟 焦薇 郝玉明 祖秀光

急性冠脉综合征(ACS)患者发生复发性缺血事件的风险增加,特别是在早期[1]。即便是经皮冠状动脉介入治疗术(PCI)后的短期不良事件发生率仍然很高,且PCI术后患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 水平较高,显著增加了心血管不良事件[1]。降低LDL-C 可降低心血管疾病发病率和死亡率,且与临床获益呈正比[2,3]。他汀类药物具有显著的降脂作用,除此之外,还有抗血小板聚集、改善内皮功能、抗炎等生物多效性,有助于ACS的早期临床获益[4],但同时认为这种益处至少部分是由 LDL-C 相关风险降低导致。鉴于他汀类药物作用的延迟和 ACS 后第1周事件复发的高风险,并且由于 ACS 患者单独使用他汀类药物治疗常常血脂不能达标且剂量翻倍后不良反应增加[5],因此如何快速且安全的使LDL-C达标是临床上急需解决的问题。依洛尤单抗(Evolocumab)是一种前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗体,可非常迅速(4 h内)地抑制循环未结合的PCSK9,在药物注射后48 h,LDL-C便可开始降低,给药后1周即可显著降低LDL-C。研究结果显示,依洛尤单抗在他汀类药物应用基础上可使LDL-C水平进一步下降60%左右[6-10]。有研究表明对于动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)患者,依洛尤单抗在降脂的基础上可进一步减少心血管死亡、心肌梗死等,但受试人群为ASCVD高危但稳定的患者,时间从心肌梗死开始的几个月至11年,而非ACS患者[11]。另有研究显示,在他汀治疗基础上联合PCSK-9抑制剂可显著降低血脂水平,并且有良好的安全性[12]。因此本研究旨在探讨高危ACS患者PCI围手术期常规剂量他汀治疗血脂不达标基础上联合应用依洛尤单抗的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年1～6月于河北医科大学第二医院心内科住院,拟行PCI治疗且血脂不达标的ACS患者。本研究为单中心随机对照研究,通过医院伦理委员会的批准(伦理号2020-R698-R01),且入选患者均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准:①年龄18～80岁;②诊断为ACS拟行PCI术,包括不稳定型心绞痛(UA)、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死;③入组前患者服用至少4周的中等强度的他汀(阿托伐他汀钙片20～40 mg,1次/晚,或同等强度的其他类他汀),LDL仍≥1.8 mmol/L;④签署知情同意书。(1)排除标准:①临床情况不稳定,如合并血流动力学障碍或合并恶性心律失常,预期寿命<3个月;②心功能Ⅲ～Ⅳ级或EF<30%;③严重肾功能障碍(eGFR<30 ml/min);④严重肝功能损伤,肝酶(ALT、AST)增高>3倍上线;⑤不能耐受任何剂量的他汀类治疗,如出现严重肌溶解、肝功能损伤;⑥入选前应用PCSK-9抑制剂患者;⑦ PCSK-9抑制剂、他汀及造影剂过敏;⑧恶性肿瘤;⑨ 3个月内严重的缺血性或出血性脑卒中。

1.3 方法 100例ACS患者随机分为试验组(依洛尤单抗加他汀治疗组)与对照组(他汀常规治疗组),每组50例。2组均给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片或替格瑞洛、他汀、β受体阻滞剂、RAAS抑制剂、肝素等ACS常规基础治疗。试验组于PCI术后2 h内在他汀治疗基础上联合依洛尤单抗140 mg皮下注射,2周1次,对照组于PCI后2 h内在他汀治疗基础上皮下注射0.9%氯化钠溶液1 ml,2周1次,随访1个月。

1.4 观察指标 随访1个月,比较2组治疗前后血脂水平变化、药物不良反应及1个月主要不良心血管事件(MACE)发生率(包括全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、因心绞痛再入院、冠脉血运重建、靶血管血运再重建)。

2 结果

2.1 2组基线资料比较 本试验共筛选患者100例,有1例脱落,2例拒绝继续参与试验,最终纳入数据97例,最终纳入试验组49例,对照组48例。随机化的过程确保了2组间的人口统计学资料、临床特征以及基线血脂水平,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 2组降脂疗效比较 与对照组相比,试验组1个月 LDLC 较基线降幅明显大于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);1个月试验组LDLC≤1.80 mmol/L的患者比例明显高于对照组(P<0.01),LDLC≤1.40 mmol/L 的患者比例也显著高于对照组(P<0.01);对照组1个月 Lp(a)较基线升高,而试验组较基线下降,2组比较差异均有统计学意义(P<0.001);与对照组相比,1个月试验组Apo B、空腹三酰甘油和总胆固醇较基线的降幅更为显著(P均< 0.01);1个月HDLC 2组均有所升高,试验组更为明显,但比较差异无统计学意义(P>0.05);2组Apo A均较基线升高,但2组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者调脂疗效比较

2.3 2组不良反应及不良心血管事件比较 2组一般过敏反应、局部注射反应、肌痛、新发糖尿病、神经认知事件及肝功能损伤等各不良反应发生率均无统计学差异(P<0.05)。对照组报告1例发生在治疗期间的死亡(被判定为心血管死亡),试验组未出现死亡。治疗期间试验组发生严重不良心血管事件的患者比例低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者临床主要不良事件比较 例(%)

3 讨论

ACS患者急性期发生复发性缺血事件的风险增加,即使是PCI后的短期不良事件发生率仍然很高[1]。荟萃分析显示在ACS早期及PCI围手术期给予强化他汀降脂治疗可显著降低心血管风险[13,14],尤其心肌梗死的患者,降低LDL-C可带来明显获益[15],且其获益与LDL-C水平降低程度呈正相关[2,3]。ESC指南推荐极高危冠心病患者血脂达标目标为LDL-C<1.4 mmol/L[16]。但他汀治疗作为目前降脂治疗的基石,其血脂达标率并不尽如人意,加上他汀治疗作用延迟,并不能在ACS急性期使血脂快速达标。在ACS急性期循环PCSK9水平明显升高[17],且他汀类药物亦可迅速提高PCSK9水平[18],而PCSK9水升高可刺激血小板反应性[19-21],导致缺血事件复发,还可参与斑块内炎症,巨噬细胞活化导致内皮功能障碍[22],除此之外PCSK9浓度与ACS急性期的炎症有关[23-25]。因此使得ACS急性期应用PCSK9抑制剂具有合理性。

本研究结果显示对照组和试验组基线时LDL-C水平分别为2.96(2.44,3.9)mmol/L和3.31(2.89,3.89)mmol/L。随访1个月后,对照组LDL-C降幅-29.1%±11.6%,LDLC≤1.80 mmol/L及LDL-C≤1.40 mmol/L患者比例分别为37.5%和10.4%。而试验组LDL-C降幅可达-53.9%±10.6%,LDLC≤1.80 mmol/L及LDL-C≤1.40 mmol/L患者比例分别可达71.4%和48.9%,LDL-C达标率明显高于对照组。相比常规应用他汀类药物,加用依洛尤单抗可快速降低LDL-C水平,并明显增加血脂达标率。与既往研究结果[11]一致。

已有明确研究显示Lp(a)作为冠状动脉疾病的残余危险因素,与冠心病患者的不良预后有关,是心血管疾病的独立危险因素[26]。既往研究显示他汀应用会增加Lp(a)水平[27]。在本研究中,对照组1个月 Lp(a)较基线升高,而依洛尤单抗组1个月 Lp(a)非但没有增加,反而较基线明显下降,与对照组相比,1个月试验组Apo B、空腹TG和TC较基线的降幅均更为显著。

本研究中,对药物不良反应的研究结果显示2组一般过敏反应、局部注射反应、肌痛、新发糖尿病、神经认知事件及肝功能损伤等均无明显差异。提示ACS围手术应用依洛尤单抗降脂效果明显,但没有增加他汀类药物常见不良反应的发生率。

研究表明对于动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)患者,依洛尤单抗在降脂的基础上可进一步减少心血管死亡、心肌梗死等心血管风险及总死亡率[11]。研究显示经过中位随访时间为2.8年的治疗,Alirocumab组不仅心血管主要终点事件显著降低15%,且全因死亡风险降低15%[25]。研究数据显示,依洛尤单抗联合标准治疗,平均随访11.1个月,可显著降低LDL-C水平61%,并显著降低心血管事件的发生[28]。另外研究是一项关依洛尤单抗对ACS患者的降脂疗效及安全性研究,主要终点为从基线至第8周的LDL-C百分比变化,次要终点为从基线至第8周不良事件(AEs)和严重不良事件(SAEs)的发生率,结果显示在他汀治疗基础上联合PCSK-9抑制剂可显著降低血脂水平,并且有良好的安全性[12]。但上述研究均在高剂量他汀或他汀联合依折麦布基础上血脂仍不能达标的患者应用PCSK9抑制剂,对于中等剂量他汀治疗基础上联合依洛尤单抗的疗效尚不清楚。该结果显示对于ACS患者PCI围手术中等剂量他汀治疗基础上联合依洛尤单抗显示出良好的安全性,且其1个月严重不良事件发生率低于对照组,提示在中等剂量他汀治疗基础上联合依洛尤单抗可能在不增加不良反应的情况下改善早期预后。

ACS手术期在常规他汀治疗基础上联合应用依洛尤单抗可有效迅速降低血脂水平,可能降低短期心血管事件发生且总体安全性良好。