重症肌无力伴胸腺瘤患者的临床特征分析

王雅璇 杨瑛 蔺晓婷 薛银萍 乞国艳

胸腺瘤(Thymoma)是源于胸腺上皮位于前上纵隔 的罕见肿瘤,约占前纵隔肿瘤50%,但在人类已知肿瘤中却不到 0.5%[1]。重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由神经肌肉接头处乙酰胆碱受体抗体 引起的自身免疫性疾病,流行病学研究中发现临床中约有30-50%胸腺瘤患者伴有重症肌无力[2-4],10%～20%重症肌无力患者伴有胸腺瘤 。目前研究认为重症肌无力的发生发展与胸腺异常直接相关,患者中80% ～90%存在胸腺异常,其中 65%～70%伴有胸腺增生,10%～15%伴有胸腺瘤[5],但笔者发现胸腺瘤与MG严重程度之间的关系尚不清楚。缺乏分析胸腺瘤和非胸腺瘤的重症肌无力患者差异的大量研究。为进一步探讨重症肌无力合并胸腺瘤及单纯重症肌无力患者的临床特点及胸腺瘤的病理特点,我们回顾了本中心患有合并胸腺瘤的MG患者的患病率、年龄、性别、Osserman分型、乙酰胆碱受体抗体水平及胸腺病理情况,并进行分析讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾2016年1月至2021年7月在我中心就诊并登记的MG患者,根据纳入标准及排除标准进行筛选,共纳入患者2 340例,分为A组:胸腺瘤伴有重症肌无力患者381例(男200例,女181例)和B组:无胸腺瘤的重症肌无力患者1 959例(男910例,女1 049例)。随访截止日期为2022年2月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:均经术前胸部CT检查并有明确病理证实为胸腺瘤;均行新斯的明试验、神经重复电刺激检查以及乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)检测,明确诊断为重症肌无力;均有完整的临床病理资料和随访资料。

1.2.2 排除标准:胸腺瘤治疗;合并有其他恶性肿瘤或其他危及生命的严重基础疾病;重症肌无力合并胸腺瘤组有其他自身免疫性疾病。

1.3 诊断标准

1.3.1 MG诊断标准:典型的骨骼肌易疲劳表现:眼睑下垂、复视、四肢乏力、咀嚼吞咽困难、呼吸困难等;新斯的明试验阳性;乙酰胆碱受体抗体阳性;肌电图重复神经电刺激低频波幅递减>10%,高频无递增[6]。符合4项中任意2项即可诊断。

1.3.2 胸腺瘤诊断标准:均有明确的胸腺瘤病理诊断。

1.4 MG临床分型及结局判定

1.4.1 MG临床分型:MG分型采用改良Osserman分型:Ⅰ型:眼肌型;ⅡA型:轻度全身型;Ⅱ B型:中度全身型;Ⅲ型:重度激进型;Ⅳ型:迟发重症型;Ⅴ型:肌萎缩型。其中ⅡA～Ⅴ型均为全身型重症肌无力。本次研究病例中未发现Ⅴ型患者。根据发病年龄情况,将MG患者分为早发型(<50岁)和晚发型(≥50岁)。

1.4.2 结局判定:疾病结局判定参考 MGFA 分级 标准:若治疗后 1 年内未再出现任何 MG 相关症状,且未使用任何药物干预则可判定为完全稳定缓解(complete stable remission rate,CSR)。

1.5 胸腺瘤病理分型 病理分型依据2004年最新WHO组织学分型标准分为:A 型、 B1型、B2 型、B3型和AB型。

1.6 统计学分析 应用SPSS 26.0统计软件,组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用方差分析,计数资料比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MG患者胸腺瘤的患病率 收治患者胸腺瘤发生率为16.28%(381/2340)。

2.2 性别差异 A组男性的发病率较高,B组女性发病率较高。A组患者的性别差异在Osserman分类上无显著差异,以男性居多,但B组中Osserman分型Ⅰ型中A组男性患者明显多于女性患者,B组中Ⅰ型患者男女性基本相似,ⅡA～Ⅳ型中女性患者明显较I型增多,分布差异有统计学意义(P=0.019)。见表2.根据发病年龄将MG患者分为早发型(<50岁)与晚发型(≥50岁),早发型MG患者中,B组女性患者更多见,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同分组患者的年龄和性别分布情况

表2 Osserman分型及性别分布比较

2.3 年龄差异 A组患者的发病年龄明显高于B组患者(P<0.05),A组的女性发病年龄及男性的发病年龄均高于B组(P<0.05),A组内的男性和女性患者发病年龄相当,B组女性发病年龄小于男性,B组的男女年龄差异有统计学意义(P<0.05),在年龄分布上眼肌型重症肌无力患者发病年龄A组明显高于B组(P<0.05),在全身型中2组发病年龄无明显差异(P>0.05)。见表1。

2.4 临床分型情况 根据Osserman分型患者的分布情况,A组中Ⅰ型患者明显少于ⅡA～Ⅳ型,2组眼肌型(Ⅰ)与全身型(ⅡA～Ⅳ)分布差异有统计学意义(P<0.05)。A组中Ⅲ～Ⅳ型患者占比明显多于Ⅰ～ⅡB型,2组差异有统计学意义(38.06% vs 13.88,χ2=127.27,P<0.05)。A组的早发型患者明显多于晚发型患者,与B组对比,2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.5 乙酰胆碱受体抗体情况 A组中AchRAb均为阳性表达。且A组的AchRAb滴度水平明显高于B组(P<0.05)。见表3。

表3 乙酰胆碱受体抗体情况比较

2.6 不同胸腺病理分型的MG患者临床特点情况

A型患者明显较少,B2型患者最多,A型胸腺瘤中发病年龄明显小于其他胸腺瘤,AB型胸腺瘤的发病年龄明显大于其他胸腺瘤组,其差异具有统计学意义(P<0.05)。不同病理类型中的胸腺瘤发病率无性别差异,不同病理类型中眼肌型及全身型的发病情况均为眼肌型少于全身型,无明显差异,且不同病理类型中的乙酰胆碱受体抗体水平并无明显差异。见表4。

表4 不同胸腺瘤病理分型的MG患者临床特点比较

2.7 CSR 患者均随访>24个月,A组中154例达到CSR,B组中956例达到CSR,A组CSR率低于B组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组CSR发生率 例(%)

3 讨论

众所周知,重症肌无力是一种自身免疫性疾病,既往的多项研究中,均表示重症肌无力与胸腺有着密切的关联,正常生理状态下,胸腺的主要功能是参与 T细 胞的产生、分化和诱导免疫自我耐受,而胸腺瘤导致 T 细胞在胸腺髓质内的阴性选择障碍从而产生了自身反应性T细胞,这些细胞经过异常的选择过程输出到外周导致了多种自身免疫性疾病的产生,例如重症肌无力、甲状腺疾病、单纯红细胞再生障碍症等的产生[7],其中乙酰胆碱受体抗体的产生与胸腺瘤中异常胸腺微环境高度相关性,Okumura等[8]指出胸腺瘤在引发对乙酰胆碱受体的自身免疫反应中起着重要作用。合并有重症肌无力的胸腺瘤患者均有乙酰胆碱受体抗体,胸腺切除术去除异常胸腺微环境,阻断胸腺内抗体以及自身反应性 T 细胞的产生。使得血清 AChR 抗体显著减少[9],肌无力症状明显改善。但即使均行胸腺切除术,患者的肌无力症状表现及预后也不尽相同。

我们的研究,重点探讨并对比了胸腺瘤伴重症肌无力的患者与无胸腺瘤的重症肌无力患者的临床特征,每位MG患者初诊时均进行了胸部CT以及乙酰胆碱受体抗体的检测,且对于存在纵隔肿瘤的患者进行了手术治疗,这些病例中,16.28%的患者患有胸腺瘤,且均表现AchRAb阳性,抗体水平A组高于B组,2009年Martignago等[10]就发现AChRAb血清阳性MG与胸腺瘤或胸腺增生有关。且在未确诊的前纵隔肿瘤患者中,AchRAb阳性几乎可以肯定地表明该肿瘤是胸腺瘤,除胸腺瘤外的其他纵隔肿瘤均与该抗体无关。尽管早期研究中发现血清中AChRAb水平与MG严重程度无关[11],但在我们临床观察中全身型的重症肌无力患者较眼肌型初诊时有更高AChR抗体血清滴度水平,且阳性率更高。

与文献报道[12-14]一致,本研究中合并胸腺瘤的MG患者发病年龄较晚,女性及男性患者的发病年龄分别进行对比均发现这一现象,但在伴有胸腺瘤的MG患者中,男女年龄无明显差异,而不伴胸腺瘤的MG患者的女性发病年龄要明显早于男性,有研究表明,女性与男性的发病高峰有差异,女性在30岁左右达到高峰,而男性则有30岁、60岁2个发病高峰[15],这与我们临床得到的数据一致。有意思的是合并胸腺瘤的MG患者早发型比例明显多于晚发型,但整体平均年龄要更为老龄化。在眼肌型中合并胸腺瘤的MG huanzhe 发病年龄则明显较高,全身型的发病年龄2组无明显差异,提示合并胸腺瘤的MG患者发病年龄较单纯MG患者更为集中。

随后我们将患者性别分布情况也做了统计,结果表明合并胸腺瘤的重症肌无力男性患者较多,这体现在Osserman几乎各个分型中,而无胸腺瘤的重症肌无力患者中所有Osserman分型中女性患者均多于男性患者,我们也将早发型与晚发型重症肌无力患者的男女发病情况进行对比发现,均表现为伴有胸腺瘤的重症肌无力患者男性患者更为多见。这与国外研究中胸腺瘤无性别差异的结论不符,但国内既往研究[16,17]相一致。

根据患者的临床表现,Oseerman将重症肌无力分为Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型,多项研究表明眼肌型与全身型的重症肌无力在临床特征及治疗方式上不甚相同,我们的研究中对比了2组的眼肌型与全身型患者分布情况,合并胸腺瘤的重症肌无力患者中眼肌型比例明显少于全身型,且Ⅲ-Ⅳ患者占比增多,这提示伴有胸腺瘤的重症肌无力患者临床症状较重,更易累及呼吸肌发生肌无力危象。我们发现目前国内两项研究结果均显示合并胸腺瘤 MG 患者发生肌无力危象和球 部症状的比例显著增高[18,19]。且胸腺切除术后发生肌无力危象 的比例显著高于无胸腺瘤 MG 患者。这与我们的结果保持一致。

随后我们将患者的胸腺病理分型进行了统计,以手术后病理为诊断标准,在我们的研究中,MG患者中没有发现C型的病例。在大多数报道中,MG在胸腺瘤患者中的发生率为A型0%～14%,AB型6%～42%,B1型7%～50%,B2型24%～71%,B3型25%～65%,合并重症肌无力的胸腺瘤可以是A、AB、B1～3中任意类型,但以B2型发病率最高[20-25]。本研究中381例患者胸腺瘤病理结果也显示以B2型最常见。这与上述文献报道一致。A型胸腺瘤的发病年龄明显低于其他分型,有报道称A型胸腺瘤患者的年龄略高于其他类型胸腺瘤,本研究结果正好相反,这可能与本次A型胸腺瘤患者样本量较少或是我们中心所接收的胸腺瘤合并MG患者中A型胸腺瘤患者发病年龄确实年轻化相关。

多个研究表明合并侵袭性胸腺瘤的MG患者预后较差,肌无力症状较难控制[26]。CSR作为一个明确的远期疗效终点评价指标,可最小化评估者间的差异。有文献称 胸腺增生MG患者手术后的CSR高于胸腺瘤MG患者[27],也有专家称MG合并胸腺瘤的完全缓解率与不伴胸腺瘤的MG的完全缓解率相似,甚至更好[28,29]。这可能与其随访时间长短及分组情况有关,胸腺瘤MG患者手术CSR率较不伴胸腺瘤的MG患者低,可能与胸腺瘤MG患者临床症状较重及常见的术后肌无力危象的发生有关。

综上所述,我们发现合并胸腺瘤的重症肌无力患者与不合并胸腺瘤的患者临床特征差异很大,合并胸腺瘤的重症肌无力患者临床稳定缓解率较低,且存在种族差异的可能,该类特殊人群发病年龄逐渐趋于年轻化,更有针对性的外科联合内科的治疗能更进一步改善该类患者的预后。