单纯胸腺瘤与胸腺瘤合并重症肌无力的外科治疗及预后分析

潘相龙，李志华，吴卫兵，王 伟，陈 亮，何志成

南京医科大学第一附属医院胸外科，江苏 南京 210029

胸腺瘤起源于胸腺上皮细胞，是最常见的胸腺肿瘤，胸腺瘤在人群中的发病率很低，每年约1.5/100 万人。重症肌无力是一种由神经肌肉接头抗体引起的少见的自身免疫性疾病，是胸腺瘤最常见的副肿瘤性疾病。流行病学研究结果显示，大约30%～50%的胸腺瘤患者伴有重症肌无力，10%～20%的重症肌无力患者合并有胸腺瘤［1-2］。本文回顾性分析了南京医科大学第一附属医院胸外科2008 年1 月—2018 年12 月收治的经手术治疗的胸腺瘤患者354 例，探讨单纯胸腺瘤与合并重症肌无力胸腺瘤患者相关临床、病理资料及预后的差异。

1 对象和方法

1.1 对象

回顾分析南京医科大学第一附属医院胸外科2008 年1 月—2018 年12 月经手术治疗的胸腺瘤患者。纳入标准：经过术前胸部CT检查及术后病理确诊为胸腺瘤患者、具有完整的临床资料及随访资料。排除标准：术前接受抗肿瘤治疗患者、既往胸部肿瘤手术史及既往其他恶性肿瘤病史。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 方法

胸腺瘤伴重症肌无力患者术前口服溴吡斯的明控制症状。完善术前相关检查后，所有患者均在气管插管全身麻醉下进行手术治疗，胸腺瘤术后病理分型采用2015 年WHO 分类标准，根据术中情况及术后病理，按照Masaoka-Koga 分期及8 版胸腺瘤TNM 分期对胸腺瘤进行分期。手术方式包括胸腔镜微创手术及胸骨正中切开的开放手术。

1.3 统计学方法

本研究统计分析基于R4.1.2 及GraphPad Prism 6.01软件进行。连续型变量（满足正态分布）采用均数±标准差（）表示，并采用Student’st检验或单因素方差分析进行组间比较；对于不满足正态分布的连续型变量，采用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，并采用Wilcox秩和检验进行组间差异的比较。分类变量采用卡方检验或者Fisher确切概率法进行组间分布差异的比较。采用单因素及多因素Cox 回归分析胸腺瘤预后相关因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

共入组354 例患者，单纯胸腺瘤301 例，胸腺瘤伴重症肌无力53 例。单纯胸腺瘤女性患者共162 例，占比53.8%；胸腺瘤伴重症肌无力女性患者共22例，占比41.5%（P=0.132）。单纯胸腺瘤患者平均年龄（54.11±12.57）岁，胸腺瘤伴重症肌无力患者平均年龄（53.74±10.21）岁（P=0.839）。单纯胸腺瘤患者肿瘤平均直径（6.42±2.94）cm，胸腺瘤伴重症肌无力患者肿瘤平均直径（5.12±2.11）cm（P=0.002）。单纯胸腺瘤患者术后病理分型：A 型28 例（9.3%）、AB型119例（39.5%）、B型154例（51.2%）；胸腺瘤合并重症肌无力患者术后病理分型：A型2例（3.8%）、AB 型8 例（15.1%）、B 型43 例（81.1%），两组患者病理类型均以B 型为主，但具体分型差异有统计学意义（P＜0.001）。Masaoka-Koga 分期两组均以Ⅰ期及Ⅱ期为主。两组患者TNM 分期均以1～2 期为主（P=0.790）。单纯胸腺瘤患者中有66例接受后期继续治疗，包括放疗或化疗，胸腺瘤伴重症肌无力患者有7 例接受后期治疗（P=0.207，表1）。中位随访时间43个月，胸腺瘤伴重症肌无力患者随访期间无死亡病例，两组生存曲线见图1（P=0.091）。

图1 两组患者生存分析

表1 两组患者临床资料 ［n（%）］

预后的单因素生存分析显示：年龄、WHO分型、Masaoka-Koga 分期、TNM 分期、是否R0 切除对患者预后有显著影响（P＜0.05，表2）。多因素分析结果进一步提示：年龄≥55 岁（HR=14.98，P＜0.001）、肿瘤直径≥6 cm（HR=3.72，P=0.036）、术后病理分型为B 型（HR=3.72，P=0.036）、Masaoka-Koga 分期Ⅲ～Ⅳ期（HR=10.78，P＜0.001）、需要后续治疗（HR=0.14，P=0.02）是影响胸腺瘤患者预后的独立因素（表2）。

表2 胸腺瘤患者预后的单因素及多因素分析

3 讨论

胸腺肿瘤在人群中是一个相对罕见的类型，胸腺瘤占胸腺肿瘤的50%以上，病程发展较为缓慢［3］。目前所有的胸腺瘤均被视为恶性肿瘤，因为在Ⅰ期完全切除的患者中也能看到肿瘤的复发［4］。由于胸腺瘤惰性发展的特点，导致开展相关前瞻性随机对照实验相对困难。

重症肌无力是胸腺瘤最常见的副肿瘤综合征，影响大约30%～50%的胸腺瘤患者，同时大约10%～20%重症肌无力的病例合并有胸腺瘤［5-6］。合并重症肌无力的胸腺瘤患者通常比单纯胸腺瘤患者年轻10 岁。本研究中虽然两组的年龄差异无统计学意义，但是合并重症肌无力的胸腺瘤患者以41～50 岁最多见，单纯胸腺瘤患者以51～60岁最多见。

本研究显示合并重症肌无力的胸腺瘤肿瘤直径明显小于单纯胸腺瘤，这与相关的文献报道类似［7］，分析可能的原因：单纯胸腺瘤患者症状不明显，一般为体检发现或肿瘤增大压迫周围组织出现症状后就诊。胸腺瘤具有潜在的恶性风险，术后有一定的复发概率，WHO也定义胸腺瘤是具有恶性生物学行为的肿瘤。关于单纯胸腺瘤和胸腺瘤合并重症肌无力患者的预后，相关的研究有不同结果。早期一些研究表明合并重症肌无力是胸腺瘤患者预后的一个负面因素，但是后期的研究表明重症肌无力与患者的预后无明显关系，甚至合并重症肌无力患者预后更好［8-9］。本研究表明胸腺瘤合并重症肌无力患者的预后要优于单纯胸腺瘤患者，这可能与合并肌无力的胸腺瘤患者症状能被更早发现，因而能更早就医相关。一些既往研究提示重症肌无力的存在可能与胸腺瘤的组织学类型有关，重症肌无力在侵袭性组织型（如B2 和B3）胸腺瘤患者中的发生率高于A、AB、B1 型患者［10-11］。本研究显示不合并重症肌无力胸腺瘤患者术后病理以AB型最多见，A 型及AB 型患者比例达到48.8%；合并重症肌无力胸腺瘤患者术后病理以B型最多见。重症肌无力在胸腺瘤A 型及AB 型亚组的发生率明显低于B2型亚组。

既往研究表明R0 切除是影响胸腺瘤患者预后的重要因素［12-15］。本研究单因素分析时发现，R0切除患者预后显著优于非R0切除患者。然而，多因素分析发现R0切除不是影响患者预后的独立因素，这可能与较少的非R0切除样本、较短的随访时间等因素有关。因此，需要对胸腺瘤患者进行早期的诊断，才能制定出最恰当的治疗方案。对于早期患者，通过微创手段、完整的切除可以达到最佳疗效；对于晚期患者，手术联合放化疗可以让患者更为获益，多数学者认为晚期胸腺瘤切除后的放疗能减少术后复发，延长患者的生存期［10，16-18］。Zhang等［11］的研究认为合并重症肌无力有利于胸腺瘤的早期诊断和治疗，并不影响胸腺瘤的预后。无论是否合并重症肌无力，扩大的胸腺切除术是胸腺瘤患者的首选手术方式。Comacchio 等［19］的研究认为单纯胸腺瘤与胸腺瘤合并重症肌无力之间的差异可能与不同的病理机制相关，对于合并重症肌无力的晚期胸腺瘤患者，手术应当慎重。本研究为回顾性分析，需要后续多中心、前瞻性研究予以证实。