6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷治疗猫传染性腹膜炎

陈 硕，张 毅，赵国春，哈尼克孜·吐尔逊，王菊梅

（新疆农业大学动物医学学院，乌鲁木齐 830052）

猫传染性腹膜炎（Feline infectious peritonitis，FIP）是由于猫传染性腹膜炎病毒引起的严重威胁猫生命健康、死亡率很高的一种慢性疾病；猫传染性腹膜炎以强传染性、慢性发病、渐进性与高致死性为主要特点，会传染给各品种或年龄的猫群。主要经过消化道传播，也存在被污染物品机械传播的现象。1 岁以下幼龄猫、11 岁以上老龄猫、纯种猫、流浪猫被传染的风险更大［1］。猫传染性腹膜炎分为干湿两类。干性形成肉芽肿，随着病情发展，肉芽肿样病变严重，还会出现眼部病变。其主要表现为葡萄膜炎，少数患猫出现前房出血症状［2］。研究表明，约有29%的病例出现眼部病变，且大多数为双侧病变。湿性出现腹腔积液，患猫出现嗜睡、发热、厌食、体重减轻、生长受阻、淋巴结肿大等症状，可能还会出现黄疸、呼吸急促、呼吸困难和腹胀等症状［3］。核苷类药物是临床上用于治疗病毒感染性疾病、肿瘤、艾滋病的一类重要药物。在使用的抗病毒药物中近50%是核苷类药物［4］。核苷类抗病毒药物属于反转录酶抑制药的一种，被归类为竞争性抑制剂，可以与脱氧核苷竞争性的反转录酶结合，从而抑制病毒的复制。6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷（MePdR）是一种抗癌药物，它作为药物前体应用于嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）自杀基因治疗系统可以选择性杀伤肿瘤细胞。细胞和动物试验表明，MePdR5 对神经胶质瘤、恶性黑素瘤、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌具有高选择率、高杀伤性、对正常组织损伤小的优点［5］。为了验证MePdR5 作为核苷类抗肿瘤药物是否对猫传染性腹膜炎具有治疗效果，选择临床上主人放弃治疗的5 只传染性腹膜炎患猫使用MePdR5 进行治疗，最终5 例患病猫中4 例治愈，现将本次治疗情况进行报道。

1 病例介绍

病例1，土种猫，4 岁，3.8 kg，妙三多免疫完全，2021 年11 月21 日出现食欲下降、精神沉郁等症状，到家附近某宠物医院检查血常规、生化，腹区触诊有大片团块状增生物，医生初步诊断为猫传染性腹膜炎，因无力承担高额的治疗费用。后主人联系新疆农业大学动物医学学院进行药物试验性治疗。

病例2，土种猫，小白，雌性未绝育，8 岁，3 kg，3 年未免疫和驱虫，发病前1 周出现食欲下降、呕吐，到附近医院诊断为胃肠炎，输液治疗3 d，未见好转，呼吸急促。2022 年2 月28 日转至新疆农业大学动物医学学院治疗。

病例3，橘猫，麦克，公猫，2 岁，体重2.03 kg，雄性，未去势，未免疫，口服拜宠清驱虫。该猫是主人收养的一只流浪猫，1 周前开始食欲减退，3 d 前无食欲，少量喝水，就诊时身形消瘦，精神沉郁，四肢无力。于2022 年8 月7 日早晨送新疆农业大学动物医学学院就医。

病例4，布偶猫，憨憨，公猫，9 月龄，3.9 kg，妙三多免疫，爱沃克滴剂驱虫，发病前1 周出现食欲不振，精神沉郁，呼吸困难，于2023 年1 月24 日在家附近宠物医院治疗，X 光检查显示胸腔积液，怀疑为猫传染性腹膜炎，进行简单补液消炎治疗，治疗3 d 食欲恢复，停止治疗后呼吸加快，食欲废绝，转至新疆农业大学动物医学学院治疗。

病例5，橘猫，十五，雄性已去势，1 岁，3 kg，精神沉郁，呼吸困难，食欲不振。在附近某宠物医院X 光检查见胸腔有积液，抽取胸腔积液进行PCR 检查，确诊为猫传染性腹膜炎，因无力承担高额的治疗费用，后主人联系新疆农业大学动物医学学院进行药物试验性治疗。

病例3，采用MePdR 10 mg/kg（1 mL）颈部和背部皮下注射，1 次/d。治疗2 d，食欲开始恢复，每日可吃2 根猫条和少量猫粮，治疗15 d 体温升高至39.4 ℃，食欲衰退，背部出现2 处大小约1 cm×1cm的溃烂，将破溃口清理后用紫草膏涂抹，MePdR 改为背部皮下注射10 mg/kg（1 mL），2 d 1 次。21 d 精神状态良好，食欲正常，停药观察。9 月28 日该猫完全康复。

2 诊断

土木工程施工技术是保证工程质量的关键，但是，我国的土木工程技术依旧远远落后于发达国家，因此，技术创新变得尤为重要，不仅提升施工效率，同时提高工程质量，而且大幅减少施工成本，降低污染。本文提出重要研究粉尘、噪音等污染、转变传统的建设思想、大力研发环保技术等方案，以期实现中国土木工程的可持续发展。

病例1，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）颈部和背部皮下注射，1 次/d。治疗4 d，该猫食欲恢复正常，每日早晚猫粮加猫条。治疗8 d 触诊腹区，未触诊到团块状增生物。治疗13 d，患病猫食欲下降，出现发抖、震颤等神经症状，背部有3 处硬块状增生物，治疗19 d，震颤等神经症状越发明显，无食欲。停止注射MePdR，静脉注射5%葡萄糖30 mL、维生素C 0.8 mL、0.9%生理盐水30 mL、恩诺沙星0.8 mL、维生素B12 注射液0.4 mL；皮下注射复方甘草酸胺注射液0.8 mL，1 次/d，连续3 d。患猫注射第2 天进食少量猫条，第3 天进食少量猫粮，震颤情况减轻。第4 天停止输液治疗，每日口服1 片丹诺仕，连续5 d。患病猫食欲恢复正常，震颤消失，恢复健康。

病例1，患病猫体温38.6 ℃，心跳频率110次/min，呼吸频率28 次/min，视诊见眼结膜、口腔黏膜、耳部皮肤黄染，触诊腹部有不规则团块状增生物，大小约为6 cm×3 cm×2 cm，因近期在附近宠物医院已经进行部分检查，故采集患猫血液和粪便进行猫冠状病毒PCR 检查，猫冠状病毒Ct 值23.63，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-1，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-2，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-3，NoCt，结果为阴性（16＜Ct 值＜26：病毒含量较高；26＜Ct 值＜36：病毒含量较低）。结合临床症状及实验室检测结果诊断为猫干性传染性腹膜炎。

病例5，体温37.4 ℃，心跳频率110 次/min，呼吸频率52 次/min，呼吸急促，体格消瘦，食欲较差，喜卧不愿活动。在家附近宠物医院已抽取胸腔液进行PCR 猫冠状病毒检查，猫冠状病毒Ct 值21.58，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-1，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-2，NoCt，结果为阴性。诊断为猫湿性传染性腹膜炎。

病例3，体温39.9 ℃，心跳频率144 次/min，呼吸频率64 次/min。体格消瘦，被毛杂乱，腹部皮肤及嘴唇可见黄染，触诊腹部有肿块，体积约为5 cm×3 cm×2 cm，未见腹水与胸水。采集患猫血液和粪便混合后进行猫冠状病毒PCR 检查，猫冠状病毒Ct 值20.64，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-1，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-2，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-3，NoCt，结果为阴性。结合临床症状及实验室检测结果诊断为猫干性传染性腹膜炎。

猫传染性腹膜炎在3 个月至3 岁之间发病率较高，7 岁以上未免疫猫或10 岁以上抵抗力弱的猫也有报道，绝育、季节变化等也可能诱发该病。该病有干性和湿性2 种，干性以患病猫食欲不振、身体消瘦、腹部肠系膜出现大量结节、黄疸为主要特征；湿性病例以大量淡黄色炎性渗出液在腹腔或胸腔内聚集，引发患病猫出现呼吸急促、食欲不振、发热等主要症状［6］。在诊断猫传染性腹膜炎时，采用RTPCR 方法是公认最准确的方法［7］。但在临床实践中还需结合相应症状采集胸水或血清、粪便进行冠状病毒及突变体检查来进行诊断。本次治疗的5 病例中，3 例湿性传染性腹膜炎均为胸腔积液病例，因本次病例均为主人放弃治疗病例，未能收集到腹腔积液病例，2 例诊断为干性的病例腹腔均出现了增生性肉芽肿，PCR 检测到冠状病毒，但突变-1、突变-2、突变-3 均未检测到，是否是干性传染性腹膜炎也只能结合临床症状怀疑为该病，使用6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷治疗猫传染性腹膜炎存在客观上的不足。

适当提早播种。山地油菜应在9月中、下旬播完，争取冬前长出较大的营养体，使其扎根深、早封行，从而提高抗旱能力。

3 治疗及结果

病例2，患病猫体温38.4 ℃，心跳频率128次/min，呼吸频率56 次/min。进行血常规检查。X光检查显示胸腔有中等量积液，穿刺胸腔液进行猫冠状病毒PCR 检测，猫冠状病毒Ct 值21.15，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-1，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-2，Ct 值27.86，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-3，NoCt，结果为阴性，诊断为猫湿性传染性腹膜炎。

病例2，采用MePdR 10 mg/kg（1.5 mL）颈部和背部皮下注射，1 次/d。治疗3 d，患病猫有食欲，每日可吃2 根猫条和少量猫粮，治疗7 d 呼吸逐渐平稳，体温、心跳、呼吸正常，食欲恢复正常。治疗9 d 该猫背部和颈部皮肤各出现1 处大小约2 cm×2 cm 的硬块；治疗11 d，患病猫食欲下降，触诊腹区，未见明显增生物，不自主采食猫粮，早晚强喂1 根猫条，因体重下降到2.7 kg，MePdR5注射剂量调整到1.3 mL，治疗13 d，该猫身体虚弱，站立不稳，发抖，皮下注射头孢曲松钠0.25 g、地塞米松1 mg；14、15 d，该猫食欲少量恢复，精神状态稍微有所好转。16 d，该猫突然出现神经症状，角弓反张，四肢僵直，无法站立，静脉注射5%葡萄糖50 mL、维生素C注射液0.8 mL、生理盐水30 mL、头孢曲松钠0.25 g、地塞米松1 mg。17 d 患病猫死亡。

(2)案例探究。B企业进行企业经营管理方法调节过程中，充分利用企业经营要点，制定经济收益与社会效益均衡性模型，设定企业经济收益为因变量，社会需求为自变量，企业管理工作的开展，必须要先寻求这一模型中的核心点，再进一步调整两者之间不相适应的部分。包括：企业某种营销方法安排是否会对企业品牌造成损害，是否会导致企业资金回笼速率减慢等方面。案例中描述的，关于均衡企业管理模式优化中，多项元素综合调控方法分析，就是对社会需求与企业利益科学调配要点的把握。

病例4，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）颈部和背部皮下注射，1 次/d，连续14 d；头孢曲松钠0.35 g、地塞米松磷酸钠注射液1.6 mg、灭菌用水2 mL 混合后皮下注射，1 次/d，连续3 d，停药2 d 后再连续注射3 d。治疗3 d 食欲逐渐恢复，7 d 食欲恢复，呼吸等均正常，8 d 患病猫X 光检查，未见胸腔积液。整个治疗过程中患病猫未出现皮肤溃烂等情况。

病例5，采用MePdR 10 mg/kg（2 mL）颈部和背部皮下注射，1 次/d。治疗3 d，食欲逐渐恢复，每日喂食3 根猫条以及少量猫粮。治疗4～8 d 体温逐渐升高至39.8 ℃，皮下注射头孢曲松钠0.25 g、地塞米松1 mg；治疗12 d 体温恢复正常，患猫左侧背部出现1 处大小约1 cm×2 cm 的溃烂，将破溃口清理后使用林可霉素利多卡因凝胶涂抹，13 d 开始结痂并在右侧背部出现1 处1 cm×1 cm 的破溃，拍摄X 光片复查发现患猫胸腔积液明显减少；14 d 停药观察，精神状态良好，食欲不佳；17 d 采用MePdR 10 mg/kg（1.5 mL）背部皮下注射3 d，1 次/d，头孢曲松钠0.25 g、地塞米松1 mg，1 次/d，连续3 d，丹诺仕每日口服1 片，连续7 d。破溃伤口每日用林可霉素利多卡因凝胶涂抹。30 d 患病猫完全康复。

4 讨论

病例4，体温39.4 ℃，心跳频率196 次/min，呼吸频率68 次/min，呼吸急促，无食欲，X 光检查显示胸腔中有大量积液，穿刺抽取胸腔液进行PCR 猫冠状病毒检查，猫冠状病毒Ct 值23.63，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-1，NoCt，结果为阴性。传染性腹膜炎突变-2，Ct 值32.65，结果为阳性。传染性腹膜炎突变-3，NoCt，结果为阴性。诊断为猫湿性传染性腹膜炎。

猫传染性腹膜炎的治疗主要在早期采用干扰素等药物抗病毒及其他对症支持疗法，但临床疗效较差。随着研究的深入，GS 441 被用于治疗猫传染性腹膜炎。GS-441 524 是一种三磷酸核苷竞争性抑制剂，进入细胞后，GS-441 524 转变为核苷一磷酸（NMP），能参与竞争RNA 的转录，使转录过程终止，从而达到抑制RNA 病毒复制的目的［8］。贾舒然［9］在进行猫传染性腹膜炎流行及病理特征与靶向治疗效果的研究中，使用醋酸泼尼松龙、瑞德西韦中间体和3CLpro 抑制剂分组治疗自然感染的猫传染性腹膜炎，瑞德西韦中间体具有较好的治疗效果。核苷类药物终止RNA/DNA 链延长而发挥作用，通过化学修饰形成与天然核苷或核苷酸类似的药物。该类药物通常作为特定天然核苷或核苷酸的竞争物，掺入合成的DNA/RNA 链或与核酸聚合酶结合，抑制RNA/DNA 聚合酶活性，从而终止核酸链延长，起到抑制病毒复制或抑制肿瘤细胞活性的作用。根据不同的临床应用，核苷类药物分为抗病毒药物、抗肿瘤药物以及抗真菌药物。6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷本身是无毒的药物前体，可被大肠杆菌的嘌呤核苷磷酸化酶分解成6-甲基嘌呤，抑制RNA 和蛋白质合成导致细胞死亡［5］。在治疗猫传染性腹膜炎时，因猫冠状病毒是一种RNA 病毒，故采用6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷进行试验性治疗猫传染性腹膜炎。在治疗的5 例猫传染性腹膜炎病例中，治愈率达到了80%，说明6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷在治疗猫传染性腹膜炎病例上具有较好的临床疗效。

张培林告诉记者，医疗机构成本管理的难点在于技术难度与社会学难点两个方面，技术难度涉及样本量大、统一核算归类、成本分摊、信息化支撑等方面；社会学难点是指医学的伦理学与卫生经济学的相关性，现行体制中由于市场性与公益性的界定不清晰，医院发展难免存在“逐利与医者仁心的人道主义”形成的悖论纠结。

其父祁承爜(1562-1628)，字尔光，号夷度，又号旷翁、密园老人。明代藏书家、目录学家。祁父亦有“园林之好”，造有密园、夷轩、澹生堂、旷亭、紫芝轩、快读斋、蔗境等。并撰有《密园前记》《密园后记》等。

因该药物需要相应的溶剂才能制备成可供皮下注射吸收良好的药剂，故在药物制备中添加了N-甲基吡喹烷酮、甘油、聚乙二醇、甘露醇等，但是在用药过程中，仍然发现注射部位发生皮肤硬结、破溃及神经症状等副作用，因此在治疗过程中，在6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷药物注射部位次日注射头孢、地塞米松；发现有硬块迹象时，及时热敷；拔注射针时消毒彻底、旋转拔针等措施可有效降低皮肤破溃的发病率。

式中，l为弹体刚性部分长度; Yp通常等于σH。如果缺乏材料的σH实验数据，Yp可近似由计算得到。其中，Y0和ν分别为材料的屈服强度和泊松比。因此，准定常侵彻阶段的侵彻深度Ppri为

在猫传染性腹膜炎的治疗过程中，治疗周期较长，王曦［10］发现上海、杭州的3 家宠物医院治疗的28只康复猫的治疗周期为4～12 周，平均治疗周期为7.4 周，中位治疗周期为7 周。王一夫［11］采用GS441对50 例猫传染性腹膜炎治疗统计中，治愈36 例，治愈率达到72%。在本次治疗过程中，病例2 在治疗的第11 天，首次触诊发现肿大的腹腔增生物消失；病例4 因整体治疗良好，在治疗的第8 天进行X 光检测，发现胸腔积液已经完全吸收。其他病例14 d 后复查均发现胸腔积液完全吸收或腹腔增生物完全消失。因前期试验设计不完整，未能对胸腔积液病例进行7 d 前X 光检查，但结合临床症状，推测在用药第7 天，胸腔积液可能已经完全吸收，腹腔肿块也可能在用药第7 天消失。结合相关病例在用药10～14 d 以后容易出现神经症状，其中1 例死亡，另外2例停药后经过对症治疗后得以康复，因此建议注射6-甲基嘌呤-2′-脱氧核苷时1 次/d，连续7 d，后停药2～3 d 观察是否继续用药。如果患病猫胸腔液完全吸收或腹腔肿块完全消失，饮食均正常，建议停药继续观察。如果患猫积液未消失或肿块依然存在，建议停药2 d 后再继续用药7 d，整体而言，共用药天数不超过21 d。