SII、NLR 和PLR 水平对急性缺血性卒中伴发卵圆孔未闭的诊断价值

肖丽姣 温小军

广州市第一人民医院（华南理工大学附属第二医院）神经内科（广东广州 510180）

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是全球范围内死亡和残疾的第二大原因。约15%～40%的患者病因不明，其中卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）约占40%～56%［1-2］。炎症在AIS发病机制中发挥关键作用，中性粒细胞通过释放炎症介质激活炎症反应，而淋巴细胞则下调炎症［3］。中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）和血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）作为易于测量的炎症和预后标志物，在不同疾病中受到广泛关注［4-5］，也在AIS和多发性硬化等神经系统疾病中被研究探讨［6-7］。

NLR和PLR等参数在AIS患者中被广泛应用于炎症标志物的预后和诊断，其升高与严重程度和不良预后相关［6］。全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammatory index，SII）通过将NLR与血小板计数相乘来评估患者的免疫和炎症状态，可预测AIS后1年的功能结局［8］。PFO患者的平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）升高，与血小板活化指标增加相关［9］，炎症与PFO患者血栓形成风险增加相关［10］。在PFO患者中，NLR和PLR升高可能与隐源性卒中相关［11］。血小板和炎症可能在AIS和PFO等疾病中发挥交互作用。目前还缺乏关于这些参数在AIS伴发PFO和非伴发PFO患者的鉴别诊断中的作用研究。因此，本研究旨在评估这些参数在AIS伴发PFO和非伴发PFO患者鉴别诊断中的意义。

1 资料与方法

1.1 研究人群与设计

本研究为一项回顾性单中心研究，共纳入2021年2月—2021年12月广州市第一人民医院收治的100例成年AIS患者（年龄≥18岁）。该研究遵循《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关规定，并获得广州市第一人民医院伦理委员会的批准（伦理批件号：K-2021-010-01）。所有参与者均已签署知情同意书。参与者均经食管超声心动图（transesophageal echocardiograph，TEE）或经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）确诊为PFO。AIS的定义为突然出现持续24 h以上的全脑或大脑功能障碍，并经过磁共振成像确认。所有患者都接受了检查以确定AIS的主要病因。

1.2 实验室测量指标

从医院数据库中检索了入组PFO患者的基本人口学信息、实验室检查结果以及TEE或TTE检查结果。收集患者住院期间常规检查的血液样本。使用Beckman Coulter UniCel DxH800自动血液分析仪测定中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板和MPV计数。血清胱抑素C、C-反应蛋白和高密度脂蛋白水平也按照Beckman Coulter Image 800的标准方法进行分析。

各项指标的参考值范围如下：MPV 9.4～12.5 fL、血小板（125～350）×109/L、淋巴细胞（1.1～3.2）×109/L，中性粒细胞（1.8～6.3）×109/L，单核细胞（0.1～0.6）×109/L，C-反应蛋白0～5 mg/L。根据以下公式计算SII、NLR和PLR：SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR=血小板计数/淋巴细胞计数。

1.3 统计学分析

采用 R 统计软件（版本4.1.1）进行数据分析，P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料使用Kolmogorov-Smirnov 检验评估正态性，组间比较运用t检验。分类变量资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验进行统计。使用受试者操作特征（ROC）曲线分析 SII、NLR 和 PLR在AIS伴发PFO 患者方面的鉴别诊断价值。计算SII、NLR 和PLR 的 ROC 曲线下面积（AUC）值，以评估其准确性。此外，对相关数据进行了单因素分析，计算每个自变量的比值比（odds ratio，OR）、95%置信区间（confidence interval，CI），然后进行了两个多因素 Logistic 回归分析。模型一包含了 PLR和 NLR 两个自变量，而模型二则包含了所有自变量（中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLR、NLR和 SII）。通过将多个自变量纳入模型，评估在控制其他因素影响的情况下，各个自变量对因变量的影响。

2 结 果

2.1 伴发与非伴发PFO的AIS患者人口学数据比较

共纳入伴发PFO的AIS患者50例，其中男40例、女10例，年龄（50.48±8.86）岁；非伴发PFO的AIS患者50例，其中男38例、女12例，年龄（54±10.3）岁。2组的年龄、性别构成相近。根据研究目的，2组对可能的混杂因素进行了调整，如吸烟、糖尿病、高血压和高脂血症（表1）。2组间共病的发生率相似。

表1 伴发与非伴发PFO的AIS患者人口学数据比较

表2 伴发与非伴发PFO的AIS患者血液学参数比较 （±s）

2.2 伴发与非伴发PFO的AIS患者血液学参数比较

2组间血小板计数、MPV、单核细胞计数、高密度脂蛋白、胱抑素C或同型半胱氨酸比较差异无统计学意义。作为炎症的预测因子，C-反应蛋白水平组间差异无统计学意义（P=0.283）。2组患者中性粒细胞计数较参考值范围增加，但淋巴细胞计数减少（P=0.002）。伴发PFO的AIS患者SII、NLR和PLR水平高于非伴发PFO的患者（P＜0.001）。

2.3 AIS是否伴发PFO的Logistic单因素和多因素分析

单因素 Logistic 回归分析显示，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLR、NLR 和 SII与AIS并伴发 PFO的发生具有相关性（P＜0.05）（表3）。把上述有统计学意义的指标纳入到两个多因素Logistic 回归分析模型。模型一包含了 PLR 和 NLR两个自变量，而模型二则包含了所有自变量（中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLR、NLR 和SII）。在控制其他因素影响的情况下，模型一中的 PLR 和 NLR 与 AIS是否伴发 PFO的发生有关（P＜0.05）。而在模型二中，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLR、NLR 和 SII与AIS是否伴发 PFO无关（P＞0.05），见表4。

表3 单因素Logistics回归分析结果

表4 多因素Logistics回归分析结果

2.4 SII、NLR、PLR预测PFO患者卒中的ROC曲线分析

ROC曲线分析显示，SII、NLR、PLR预测PFO患者卒中的最佳截断值分别为476.4、1.99、115.3（图1），SII的灵敏度和特异度分别为70%、70%，NLR的灵敏度和特异度分别为73%、74%，PLR的灵敏度和特异度分别为78%、54%。SII的AUC为0.777（95%CI：0.674～0.861），NLR的AUC为0.767（95%CI：0.674～0.861），PLR的AUC为0.708（95%CI：0.608～0.809）。

图1 SII、NLR 和PLR 的ROC 曲线

3 讨 论

本研究是首个探讨SII、NLR和PLR指数在AIS伴发和非伴发PFO患者中的鉴别诊断作用的研究。研究结果表明，AIS伴发PFO患者的SII、NLR和PLR值高于非伴发PFO患者。因此，SII、NLR和PLR可能有助于识别AIS伴发PFO患者。

虽然炎症参与了AIS的进程，但中性粒细胞和淋巴细胞对炎症过程的影响不同［12］。先前的研究表明，NLR和PLR已被研究作为各种疾病环境中的炎症预后标志物［6］。然而，NLR和PLR在PFO卒中患者中的鉴别诊断作用尚未明确。之前的一项研究表明，NLR在卵巢癌和子宫内膜异位症之间的鉴别作用，截断值为0.92（95%CI：0.86～0.98），灵敏度和特异度分别为92.6%和79.2%［13］。

本研究结果显示，AIS伴发PFO患者的NLR高于非PFO患者（2.49±0.82vs1.77±0.60），也高于之前对206例PFO患者的研究（2.41±1.69）［11］。现有研究和既往研究均提示PFO导致卒中患者PLR升高；本研究结果也显示差异有统计学意义（126.30±42.75vs96.61±27.88，P＜0.001），而前一项研究则没有观察到差异有统计学意义（120.94±55.45vs118.01±52.21，P=0.72）［11］。基于这些发现，笔者认为升高的NLR和PLR可以作为鉴别AIS患者是否伴发PFO的有价值的指标。然而，目前仍不清楚导致NLR升高和静脉血栓形成风险增加之间差异的具体原因。笔者猜测，NLR升高与静脉血栓形成风险增加可能相关，并需要更大的样本量来进一步研究其具体机制。

单因素 Logistic 回归结果显示，中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、PLR、NLR 和 SII 自变量与AIS伴发PFO有关（P＜0.05）。以上发现揭示了这些免疫炎症指标在PFO与非PFO患者中的潜在作用，进一步强调了它们在疾病诊断和临床决策中的价值。生物学意义方面，SII、NLR 和 PLR 反映了患者体内的免疫炎症状态。这些指标与AIS伴发PFO的发生有关，可能是因为炎症和免疫反应在卒中发病机制中发挥重要作用。

众所周知，血小板除了有止血作用外，还在宿主炎症、免疫反应和血栓形成的调节中发挥重要作用。由此推测血小板可能是重要的炎症生物标志物［14］。结合3种生化因子（血小板、淋巴细胞和中性粒细胞），SII可能是一种新的、更实用的炎症参数。既往研究表明，SII升高是结直肠癌、胃食管腺癌患者预后不良的独立危险因素。在AIS患者中，有研究显示较高的SII水平与静脉溶栓相关的症状性急性脑出血发生率升高相关［15］，SII是AIS严重程度的独立预测因素。AIS伴PFO患者的SII指数（613.08±202.03）高于非伴发PFO患者（411.64±157.81）。卒中伴发PFO患者SII的截断值为476.44，灵敏度和特异度均为70%。

SII可以看作是血小板计数乘以NLR的结果，血小板计数差异无统计学意义（253.16±63.26vs233.1±56.38，P=0.097），差异有统计学意义的SII指数主要是因为差异有统计学意义的NLR值较高。此外，与先前的研究不同，本研究表明SII可能优于其他炎症指标，因为在ROC曲线分析中，SII的AUC最大。通过纳入促炎和促血栓形成指标，SII代表了鉴别AIS伴发PFO患者的可重复性参数。因此，本研究有助于阐明AIS患者PFO与全身炎症指标之间的关系。

本研究也存在一定的局限性。由于患者样本量相对较小，无法根据PFO通道的大小评估SII、NLR和PLR指标。此外，这是一项单中心研究，不可避免地受到患者来源和基础疾病信息的影响。为了获得更有力的证据，还需要对更大的患者系列行进一步的前瞻性随机对照研究。综上所述，SII、NLR和PLR是可靠且重要的血清学分析工具，可用于区分AIS患者是否伴发PFO。