脉管复康片治疗下肢动脉硬化性闭塞症临床疗效的Meta 分析

刘禹杉，郭春月，刘蒙

（1.成都中医药大学临床医学院，成都 610075；2.天津市第三中心医院研究中心，天津 300170；3.天津市第三中心医院血管外科，天津 300170）

下肢动脉硬化闭塞症（LEASO）是指由于动脉硬化造成的下肢供血动脉内膜增厚、管腔狭窄或闭塞，病变肢体血液供应不足，常为全身性动脉硬化血管病变在下肢动脉的表现，疾病初期主要表现为间歇性跛行、皮温降低、疼痛，逐渐出现下肢破溃、坏疽，甚至存在截肢死亡的风险[1-2]。随着人口老龄化和饮食结构的改变，LEASO 已成为世界性的公共卫生问题[3]。LEASO 发病率随年龄的增长而增加，60 岁以上人群的发病率可达20%[4]。LEASO 引起的肢体缺血导致致残率和病死率激增，严重影响患者的预后[5]。因此，LEASO 的早期预防及精准治疗显得尤为重要。

目前，临床上多以疏通血管、缓解阻塞、改善局部循环为主，除了手术干预，还使用包括降糖、调脂、控制血压、抗血小板、抗凝以及中医中药等综合治疗方法。手术干预对该病的治疗日趋成熟，但费用较高，且有较高的复发再狭窄率。长期使用抗凝药物引起的不良反应会导致患者难以耐受。然而，中医药对于LEASO 的治疗更加全面和灵活，不仅能够有效控制病情，缩短病程，而且不良反应小。

中医认为，LEASO 属于“脉痹”“脱疽”等范畴，多属寒凝血瘀证，应以温经通脉为治疗原则[6]。脉管复康片是一种中成药剂，具有活血化瘀、通经活络的作用，临床上主要用于瘀血阻滞，脉管不通引起的脉管炎、硬皮病、动脉硬化性下肢血管闭塞症，对冠心病、脑血栓后遗症属上述证候者也有一定的治疗作用[7-8]。虽然目前已有脉管复康片治疗LEASO疗效和安全性的系统评价[9]，但其年代久远，纳入研究较少，样本量较小，可能影响了结果的可靠性。因此，研究系统评价脉管复康片治疗LEASO 的临床疗效，以期为临床决策提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型国内外公开发表的随机对照试验（RCT），语种仅限于中/英文。

1.1.2 研究对象年龄≥18 岁，临床确诊为LEASO 的患者。

1.1.3 干预措施试验组使用脉管复康片，对照组使用安慰剂或不同于试验组的药物治疗，或除不使用地塞米松外，其他治疗措施与试验组相同。

1.1.4 结局指标主要包括：1）治疗有效率，疗效判定标准：治愈/显效（患者临床症状消失）、有效（患者临床症状改善）、无效（患者临床症状无改善），总有效率=（治愈/显效例数+有效例数）/总例数，以总有效率代表疗效。2）血管踝肱指数（ABI），指踝部动脉收缩压与上臂（肱动脉）收缩压的比值，通过肢体的节段性压力测量获得。3）间歇性跛行。4）静息痛。5）截肢率。6）血液流变学变化：高切黏度，低切黏度。

1.1.5 排除标准1）非中、英文文献。2）重复发表的文献。3）会议报道、病例报道、综述、动物实验和疾病机制研究。4）数据不全，且联系作者后仍无法获取所需数据的研究。

1.2 文献检索策略系统检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang data）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）数据库，搜集关于脉管复康片治疗LEASO 的RCT 研究，检索时限均从建库至2023 年1 月31 日，检索语种为中英文。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：脉管复康片、下肢动脉粥样硬化闭塞症、下肢动脉硬化、动脉硬化闭塞症等。英文检索词包括：MaiGuanFuKangPian、lower extremity arteriosclerosis obliterans、lower limb arteriosclerosis obliterans、arteriosclerosis obliterans 等。

1.3 文献筛选与资料提取由2 名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果遇分歧，则由第三方协助判断，缺乏的数据资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文献题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等。2）研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别和疾病状况等。3）干预措施的用药类型、剂量及用药时长等。4）偏倚风险评价的关键要素。5）所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2 名评价员独立按照Cochrane 手册[10]针对RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险，2 名评价员独立进行并交叉核对，意见不统一时，由团队内协商后裁定。内容包括：随机序列的生成、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、对结局评价者施盲、结局数据的完整性、研究结果的选择性报告和其他偏倚。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.4 软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。对于连续性变量的合并，若采用中位数（四分位间距）表示，则将其估算为均值和标准差[11]。使用χ2检验和I2检验对异质性进行检验，检验水准设定为0.1。当P＞0.10 且I2＜50%时，认为研究间异质性较小，使用固定效应模型对其进行合并效应检验；当P≤0.1 且I2≥50%时，认为异质性较大，则进一步分析异质性来源并使用亚组分析处理临床异质性，如无明显临床异质性则使用随机效应模型对其进行合并效应检验[11]。P<0.05 时表示差异有统计学意义。绘制漏斗图，分析研究结果是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初检共获得相关文献437 篇，去除重复文献后剩余401 篇，对文献的标题和摘要进行阅读后，排除386 篇。对剩余的15 篇文献进行全文阅读，去除1 篇重复发表的会议论文和3 篇不符合纳入标准的研究，最终纳入11 个RCT[12-22]，共809 例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征最终纳入11 项研究[12-22]均为随机对照临床试验，其中最早发表于2012 年，最晚发表于2022 年。纳入研究中，病例数量最少为56 例，最多为98 例，总共809 例，年龄在30～85 岁，均为确诊为LEASO 或LEASO 伴有糖尿病的患者。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法学质量评价纳入的11 项研究中，6 项研究报告了采用随机分组方法，2 项研究具体描述了随机方法，1 项研究只描述了采用计算机随机分组，1 项研究采用就诊顺序先后性分组，1 项研究根据接受治疗时间先后分组。仅有1 项研究提到分配隐藏和采用双盲方法。11 项研究病例数据均完整。纳入研究的风险与偏倚详见表2。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 治疗有效率共有6 项研究比较了治疗有效率，经过异质性检验提示各研究间异质性大（P=0．040 0，I2=58%），分析原因可能是由于研究纳入的患者人群和干预疗程不同导致，故采用随机效应模型分析。Meta 结果显示，与对照组相比，试验组治疗LEASO 的有效率更高，差异具有统计学意义[RR=1．16，95%CI（1．02，1．32），P=0．030 0]，见图2。

图2 治疗有效率森林图Fig.2 Treatment efficiency forest plot

2.4.2 血管踝肱指数（ABI） 共有8 项研究比较了ABI，经过异质性检验提示各研究间异质性大（P=0．440 0，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta 结果显示，与对照组相比，试验组治疗后ABI 提高明显，差异具有统计学意义[SMD =0．13，95% CI（0．11，0．15），P＜0．000 1]，见图3。

图3 血管踝肱指数森林图Fig.3 Forest plot of the vascular ankle-brachial index

2.4.3 间歇性跛行、静息痛、截肢率共有7 项研究比较了间歇性跛行发生率，4 项研究比较了静息痛发生率，5 项研究比较了截肢率。经过异质性检验提示各研究间均无明显异质性（P＞0．10 且I2＜50%），故采用固定效应模型分析。Meta 结果显示，试验组的间歇性跛行发生率比对照组更低，差异具有统计学意义[RR=0．36，95%CI（0．23，0．58），P＜0．000 1]，试验组的静息痛发生率比对照组更低，差异具有统计学意义[RR=0．28，95%CI（0．12，0．66），P=0．004 0]，试验组的截肢率比对照组更低，差异具有统计学意义[RR=0．32，95%CI（0．13，0．78），P=0．010 0]。见图4、5、6。

图4 间歇性跛行发生率森林图Fig.4 Forest plot of intermittent claudication incidence

图5 静息痛发生率森林图Fig.5 Forest plot of the incidence of resting pain

图6 截肢率森林图Fig.6 Forest map of amputation rate

2.4.4 血液流变学变化共有3 项研究比较了血液流变学变化（高切黏度，低切黏度），经过异质性检验提示各研究间异质性大（P＜0．1，I2＞50%），分析原因可能是由于研究纳入的患者人群不同导致，故采用随机效应模型分析。Meta 结果显示，与对照组相比，试验组治疗后高切黏度降低明显，差异具有统计学意义[SMD=-0.89，95%CI（-1.46，-0.31），P=0.003 0]，但未发现低切黏度的差异具有统计学意义[SMD=-1.34，95%CI（-3.43，0.74），P=0.210 0]，见图7、8。

图7 血液流变学高切黏度森林图Fig.7 Forest plot of blood rheological high shear viscosity

图8 血液流变学低切粘度森林图Fig.8 Forest plot of blood rheological low shear viscosity

2.5 亚组分析异质性检验显示，各研究间的ABI、间歇性跛行、静息痛、截肢发生率均无明显异质性（P＞0.1 且I2＜50%）；而治疗有效率、血液流变学变化（高切黏度，低切黏度）I2≥50%。因血液流变学变化（高切黏度，低切黏度）研究文献过少，故不再进行亚组分析。为寻找治疗有效率异质性来源，根据LEASO 患者是否患有DM 进行亚组分析，即DM+LEASO、LEASO 两组。结果显示LEASO 异质性高，而DM+LEASO 无异质性，单纯LEASO 患者可能为治疗有效率的异质性来源，见图9。

图9 治疗有效率亚组分析Fig.9 Treatment efficiency subgroup analysis

2.6 发表偏倚分析对使用脉管复康片改善LEASO 患者治疗有效率的相关研究文献进行“漏斗图”分析，结果显示分布不完全对称，提示可能存在潜在的发表偏倚。见图10。

图10 以治疗有效率为结局指标的发表偏倚图Fig.10 Publication bias plot with treatment response rate as the outcome measure

3 讨论

研究基于目前针对脉管复康片的RCTs，以治疗有效率、ABI、间歇性跛行、静息痛、截肢率以及血液流变学指标作为结局指标，系统评价了脉管复康片治疗LEASO 的临床疗效。Meta 分析结果显示，脉管复康片治疗组的总有效率高于对照组，间歇性跛行发生率、静息痛发生率、截肢率低于对照组。同时，脉管复康片能够提高ABI，降低高切黏度水平。本研究结果提示，脉管复康片治疗LEASO 的临床疗效较好。

脉管复康片是由丹参、鸡血藤、郁金、乳香、没药等组成的中成药剂，具有活血化瘀、通经活络的作用，临床上主要用于瘀血阻滞，脉管不通引起的脉管炎、硬皮病、动脉硬化性下肢血管闭塞症及脑血栓后遗症半身不遂、肢体麻木、口眼歪斜、舌强语謇及胸痹痛、胸闷心悸、气短等[23-26]。有研究表明，丹参活血祛瘀、凉血消痈；鸡血藤补血活血，通经活络；郁金乃血中之气药，行气活血而止痛；乳香和没药消肿生肌、活血止痛[7]。全方共奏活血化瘀，通经活络，止痛生肌之效。因此，脉管复康片能够有效地降低高切黏度，增加红细胞变形能力，从而促进血液循环，减轻下肢缺血的程度。目前，关于脉管复康片的潜在药理学作用机制尚不完全清楚。既往有研究表明，脉管复康片可能是通过改善血液微循环、抑制血小板聚集、抗纤维化、促纤维蛋白溶解等途径发挥抗动脉粥样硬化的作用[7]。

LEASO 是由于下肢动脉粥样硬化斑块形成，引起下肢动脉狭窄、闭塞，进而导致肢体慢性缺血，病变特点是以累及大、中动脉为主[27]，多见于中老年人，在临床上通常表现为间歇性跛行、静息痛、肢端皮温下降、肢体溃疡、坏疽等[28]。LEASO 的主要病因是动脉粥样硬化，常伴有吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、慢性肾功能不全、炎症等危险因素。一般认为LEASO 的发病是多种机制联合作用的结果，可能的发病机制主要包括：1）损伤修复学说，内皮细胞功能异常及细胞损伤后分泌多种生长因子、趋化因子，刺激平滑肌细胞向内膜迁移、增殖、分泌细胞外基质并吞噬脂质形成平滑肌细胞源性泡沫细胞，最终形成动脉硬化斑块。2）脂质浸润学说，血浆中脂质在动脉内膜沉积，并刺激结缔组织增生，引起动脉粥样硬化。3）慢性炎症学说，巨噬细胞通过聚集、分化、黏附、凋亡、吞噬、胞葬、自噬等多个环节促进动脉粥样硬化的形成[29-31]。其他的还包括血流动力学学说、平滑肌反应学说等[32]。

既往有学者曾发表了关于脉管复康片治疗LEASO 疗效和安全性的系统评价[9]，研究与既往研究有所不同。首先，研究纳入的均为近年发表的原始研究，而既往研究纳入自建库至2016 年3 月的原始研究，年代较久远，而且样本量小；其次，既往研究纳入的研究数量较少（仅4 项研究），影响了结论的可靠性，而研究纳入11 项研究；最后，研究在既往研究的基础上，对临床常见症状的改善情况和血流变指标均进行了效应量的合并分析，分析结果更加准确和全面。随着中医药的不断振兴与发展以及人们对LEASO 的认识越发深入，中国有越来越多的临床工作人员尝试使用中药辅以常规治疗的方式治疗LEASO，故对脉管复康片治疗LEASO 的临床疗效进行系统评价是尤为重要的。

本研究具有一定的局限性。首先，纳入的研究中，大多未报道具体的随机序列产生方法，分配隐藏和盲法均不清楚，可能存在选择和测量偏倚；其次，纳入研究的患者人群和干预措施略有不同，可能会对结果造成影响；最后，研究只纳入了中文文献，可能影响结论的外推性。然而，本研究在分析方法上选择SMD 作为计量资料的效应指标，并根据患者是否伴有DM 进行了亚组分析。因此，本研究结果具有一定的参考价值。

综上所述，脉管复康片能够改善LEASO 患者的间歇性跛行、静息痛与截肢发生情况，提高血管踝肱指数，降低高切黏度水平。鉴于研究纳入研究质量的限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。