中医药治疗冠状动脉微血管疾病随机对照试验结局指标的应用研究

王澳龙，朱明军

1.450000 河南省郑州市，河南中医药大学

2.450000 河南省郑州市，河南中医药大学第一附属医院心血管内科

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或存在心肌缺血客观证据的临床综合征［1］。大约50%的心绞痛患者患有非阻塞性冠状动脉疾病，且其中大部分患者患有CMVD［2-3］，CMVD可导致患者再住院频率升高和生活质量下降，对患者的远期预后有显著影响［4-5］。目前CMVD的常规西药治疗包括阿司匹林、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素抑制剂等［6］，在临床试验研究过程中发现常规西药治疗并不能显著改善患者症状，且目前有关治疗CMVD的药物仍缺乏多中心、大样本的临床研究提供高质量的循证证据，治疗策略存在一定的局限性［7］。

近年来随着中医药循证研究的不断开展，临床发现中医药在治疗CMVD方面有独特的优势和较好的治疗效果［8］，可成为治疗CMVD的新策略，核心指标集的建立可进一步规范中医药临床试验结局指标，减少发表偏倚或结局指标选择性报告［9］，对疾病的研究现状及病理机制进行梳理，明确临床指标选择依据，规范临床研究中结局指标的选择，以减少不同临床研究中结局指标报告的异质性及选择性偏倚的发生［10］，本研究通过分析中医药治疗CMVD的随机对照试验结局指标，以期为核心指标集的建立提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究对象明确诊断为CMVD；（2）以中成药、中药汤剂、中药注射液、针灸、推拿、艾灸等中医药疗法为干预措施的随机对照试验，且对照组干预措施不限；（3）文献语言不限。

排除标准：（1）会议论文、硕士论文、综述、动物实验、病例报告类型的文献；（2）无明显纳排标准的文献；（3）试验设计不合理、重复发表或数据不完整的文献。

1.2 检索策略

本文文献来源于中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library 7个中英文数据库，检索时间为建库至2023-02-09，检索词包括冠状动脉微血管疾病、冠脉微血管疾病、冠脉微循环障碍、微血管心绞痛、心脏X综合征、冠脉微血管、非阻塞性冠状动脉疾病、冠脉慢血流、无复流、冠状动脉慢血流、中药、中医药、中医、中西医、针灸、拔罐、艾灸、中成药、汤剂、丸、颗粒、胶囊、推拿、刮痧、气功等，英文检索词为Microvascular Angina、Syndrome X、coronary microvascular dysfunction、coronary microvascular disease、Slow-Flow Phenomenon、No Reflow Phenomenon、No-Reflow、Slow-Flow、CMD、CMVD、Chinese medicine、traditional Chinese medicine、Chinese and western medicine、acupuncture、cupping、Moxibustion、Chinese patent medicine、decoction、pill、granule、capsule、massage、scrapping、Qigong等，采用主题词与篇名、关键词相结合的方式检索。

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究者根据纳入与排除标准独立进行文献筛选，并详细记录文献的筛选过程，对筛选结果进行交叉核对，确定纳入文献；如遇分歧，则通过讨论或与第三方协商解决，使用Excel软件提取文献信息，资料提取的内容包括文献基本信息、研究干预措施、结局指标等。

1.4 偏倚风险评估

依据Corhrane评价手册5.1.0偏倚风险工具对文献进行质量评估，质量评估标准为文献质量评价随机序列生成，分配隐藏的方法，是否对研究者、受试者和结局评估者实施盲法，结局数据的完整性，有无选择性报告研究结果，有无其他偏倚，对纳入文献进行偏倚风险分析。

1.5 统计分析

（1）对中医药治疗CMVD随机对照试验的中医证候诊断和疗效标准进行统计分析；（2）根据结局指标的不同类型进行分类整理，记录结局指标的出现频次，分析总结结局指标的应用特点；（3）根据不同文献结局指标的分类，对不同复合指标进行频次分析，评价不同文献复合指标的应用情况；（4）统计分析高频结局指标的干预周期。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

通过初步检索，共得到文献2 025篇。在剔除重复文献后剩余1 270篇，浏览标题与摘要，排除综述、实验、学位论文、会议论文、案例类文献和与主题不符文献1 069篇。阅读全文后，最终纳入文献88篇（附件A，附件请扫描本文首页二维码），其中2篇为试验方案，1篇为英文文献。具体文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flow chart

2.2 偏倚风险评价

依据Corhrane偏倚风险工具对所纳入的86篇文献和2篇试验方案进行偏倚风险评估。（1）随机序列生成：39篇文献随机方式评价为低偏倚风险［8，11-48］，49篇未提及随机方式，偏倚风险评价为不清楚；（2）分配隐藏：2篇文献分配隐藏评价为低偏倚风险［8，14］，86篇偏倚风险评价为不清楚；（3）对研究者、受试者实施盲法：2篇文献评价为低偏倚风险［14，48］，86篇偏倚风险评价为不清楚；（4）对结局评估者实施盲法：1篇评价为低偏倚风险［14］，87篇偏倚风险评价为不清楚；（5）结局数据的完整性：2篇评为不清楚，86篇评为低偏倚风险；（6）选择性报告：3篇文献的报告偏倚风险评为高偏倚风险［49-51］，2篇评为不清楚，83篇评价为低风险；（7）其他偏倚：其余试验缺乏评估偏倚风险的具体信息或提供相关信息不全，偏倚风险均评价为不清楚，具体评价结果如图2所示。纳入研究偏倚风险评价见附件A。

图2 纳入研究偏倚风险图Figure 2 Risk of bias graph of included literature

2.3 文献分析

所纳入的88篇文献中干预类型包括中成药、注射液、自拟方剂、耳针等中医药治疗方式，治疗周期最长的为12个月［37］，最短的为7 d［44］，样本量最大的为577例［34］，最小的为27例［52］，平均样本量为89例。共18篇文献对纳入的CMVD患者进行中医证候分析［11-13，16，20-21，23，26-27，34，36，39，53-58］，其中包括气虚血瘀证6篇，痰瘀互结证3篇，寒凝心脉证2篇，气阴两虚证2篇，气虚血瘀痰阻证2篇，心血瘀阻证1篇，气滞血瘀证1篇，气滞痰阻血瘀证1篇，详见表1。

表1 中医证候诊断标准Table 1 Diagnostic criteria for TCM syndrome

2.4 结局指标分析

2.4.1 临床总疗效分析：本文所纳入的88篇文献中，23篇明确了临床总疗效参考标准，疗效标准包括《中药新药临床研究指导原则》12篇［16-17，21，23，27，31，35，41，53-54，59-60］；《中国常见心脑血管疾病诊治指南》4篇［51，61-63］；《心血管药物临床研究报告原则》2篇［14-15］；《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》和《中药新药临床研究指导原则》1篇［13］、《临床疾病诊断依据治愈好转标准》1篇［32］；《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》1篇［12］；《冠心病心绞痛疗效判定标准》1篇［64］；《中西医结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会所修订的标准》1篇［45］，余未明确相关参考标准或为自拟疗效标准。

2.4.2 结局指标频次分析：结局指标分类为临床疗效、理化检测、症状与体征、中医证候积分、生活质量、远期预后、安全性检测7类，最终纳入的结局指标有115种，总频次为571次（见附录1，附录内容请扫描文章首页二维码），其中出现频次最高的前5名分别为临床总疗效率（46次）、安全性检测（39次）、内皮素1（ET-1）（38次）、心绞痛发作频率（32次）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）（31次），具体见表2。

表2 结局指标（频次≥10次）（次）Table 2 Outcome indexes with frequency ≥ 10

2.4.3 高频结局指标的研究周期分析：对结局指标频次排名前10位的干预周期进行分析，结果发现高频结局指标的干预周期以1个月和3个月为主要测量节点，以1个月为测量节点的结局指标中以临床总有效率出现的频次最高；以3个月为测量节点的结局指标中ET-1出现频次最高，具体见图3。

图3 前10位高频次结局指标干预时间气泡图Figure 3 Bubble plot of intervention time for the top 10 high-frequency outcome measures

2.4.4 复合结局指标评价及结局指标集：对所纳入结局指标的分类组合进行分析，2项复合指标的文献共24篇，3项复合指标的文献共32篇，4项复合指标的文献共16篇，5项复合指标的文献共7篇，6项复合指标的文献共2篇，其余7篇为单项结局指标。其中出现频次最高的为临床疗效结合理化检测，频次为14次，见表3。结局指标集见图4。

表3 复合结局指标频次分布（次）Table 3 Frequency distribution of composite outcome measures

图4 冠状动脉微血管疾病结局指标集Figure 4 Coronary microvascular disease outcome set

3 讨论

CMVD的主要病理机制为内皮功能障碍，而内皮功能障碍主要依赖于炎症反应、血小板活化、血流动力学和自主神经功能障碍4个主要效应因素的影响［5，65］。中医药治疗CMVD的结局指标目前集中在内皮功能和炎症反应，ET-1和hs-CRP为中医药治疗CMVD随机对照试验中出现频次最高的两项理化检测指标，现代基础医学研究发现ET-1是CMVD的独立预测指标［66］，而hs-CRP作为重要的炎症因子，与CMVD患者的远期预后也密切相关［67］，中西医结合治疗在改善炎症反应和内皮功能上较单纯西医治疗疗效更为显著，且并未增加不良反应事件的发生，安全性良好，可成为CMVD新的治疗策略，但目前有关中医药治疗CMVD的研究方向和研究质量还有待进一步完善和提高。

3.1 存在的问题

3.1.1 文献质量偏低：目前关于中医药干预CMVD的临床试验文献质量整体偏低，存在诊断标准不一致、随机分配方式不明确、分配隐藏高风险等问题。一项不规范的临床试验研究设计、实施和分析过程可能会导致试验结果产生偏倚［68］，本研究采用Corhrane评价手册偏倚风险工具对文献进行质量评估后，发现大部分文献缺乏评估偏倚风险的具体信息或提供相关信息不全，仅部分研究对随机方式、盲法和分配隐藏方式进行描述，在随后的临床试验研究中严格按照临床试验设计标准开展中医药临床试验，以减少相关偏倚风险的发生。

3.1.2 临床疗效评价的标准不统一：所纳入的88篇文献中，共46篇文献报告了临床总疗效，其中仅23篇明确了临床总疗效参考标准，疗效参考标准存在多样性，中医临床疗效评价长期存在评价指标不统一、取舍无定律等问题，严重制约了中医药的国际化进程［69］。临床疗效评价是体现中医药治疗CMVD有效性的重点，应制定和参考统一的评价标准，另外，临床疗效评价的标准不统一也是结局指标集建立亟待解决的关键问题。

3.1.3 替代指标分散，缺乏生活质量评估：中医药治疗CMVD的结局指标中存在多种替代指标，替代指标具有检测方便、观察周期短，节省经费和人力资源的优势，但未经充分验证的替代指标检测的意义不大，且可能造成相反的效果［70］。目前CMVD的发生机制尚不明确，替代指标并不能全面整体反映疾病的进展情况，而中医辨证治理论体系下，中医药可通过调控多种机制改善患者症状［71］，结合相关生活量表对患者日常生活质量进行记录分析，更能体现中西医结合治疗的意义。

3.1.4 缺乏规范的中医证候诊断和疗效标准：目前中医药治疗CMVD存在中医证候诊断参考标准不一致、证候命名不统一的问题。证候是疾病发展过程中某一阶段病机本质的概括，也是与其他学科相比特有的理论体系［72］。辨证施治是中医诊断治疗疾病的核心，目前中医辨证的参考标准尚未完全统一，不同参考标准可对同一患者辨证结果存在差异，导致试验结果存在偏倚性，对临床试验的系统评价造成了一定的影响。

3.1.5 复合指标的局限性：总结分析发现有关CMVD临床试验的复合指标组合难以全面、客观地评价中医药治疗CMVD的有效性与安全性，如将中医证候积分和心绞痛症状作为主要的结局评价，虽然能在一定程度上反映患者的主观感受，但症状受多种因素的影响，可能会造成假阳性的现象。而中医疗效评价指标体系构建的核心是全面、客观、科学地反映中医临床干预的有效性，突出中医干预的特色、特点，并通过循证医学验证以获取证据支持［73］。

3.1.6 缺少不良心血管事件检测和远期预后随访：随着CMVD相关临床试验研究的不断开展结合长期随访研究发现，CMVD患者的生活质量较差且发生不良心血管事件的概率很高，尤其是因为不稳定型心绞痛入院［74-75］，不良心血管事件是患者最为关注的“硬指标”，是体现中医药治疗有效性的最佳方式，明确中医药对CMVD患者不良心血管事件的影响，可进一步发挥中医药作用的优势。

3.1.7 缺少安全性指标分析和经济学结局指标：中医药临床研究中，中药与化学药物联合应用时，药物间相互作用所可能产生安全性问题［76］，在中医药临床试验过程中，应如实记录中医药联合西药治疗中发生的不良反应，详细分析试验过程中不良反应的产生原因。另一方面，中医药药物经济学优势研究也是中医药临床疗效评价的重要组成，是目前中医药传承创新发展面临的一项重大科学问题［77］。但本文所纳入的文献并无相关药物经济学指标的评估，因此在未来的中医药临床试验中应加强药物经济学和安全性指标的评价。

3.2 思考和建议

3.2.1 提高试验质量：在随后的临床试验中应规范中医药治疗CMVD的临床试验研究设计，严格按照中医药临床试验设计标准开展中医药临床试验，重视随机化方法、盲法、分配隐藏、样本量估算等重要方法学条目［78］，以减少相关偏倚风险的发生。同时中医药治疗CMVD的临床试验应加强中药安全性评价和药物经济学评价指标的应用和分析，如详细记录和监测中医药应用过程不良反应事件（恶心、呕吐、胃肠道反应等）和安全性指标（肝功、肾功、电解质等），寻找不良反应事件和安全性指标变化的原因，另外可对患者的再入院率、用药花费等经济学相关指标进行统计分析。

3.2.2 规范中医诊疗标准：病证结合模式为当前中医药防治不同疾病的主要诊疗模式，但仅少部分文献研究了CMVD证型的分布情况，其证型分布情况尚不明确，在随后的研究中应加强CMVD的证型分布研究，建立不同证型的诊断和疗效标准，对其进行规范和量化。准确辨证和根据不同证型选择合适的中医药干预方式，一方面可增强中医药的作用疗效，另一方面可体现中医药辨证施治的特色治疗方式，凸显中医药有效改善患者症状的独特优势。

3.2.3 选择合适结局指标：在进行结局指标选择时，应结合研究目的、干预方式、参考国内外关于CMVD的研究，确定一个与研究目的有本质关联的、能够确切反映干预方式疗效的主要结局指标［69］，同时在主要结局指标的基础上选择合适的次要结局指标，全面真实客观地体现中医药的作用疗效，如患者的生活质量可在一定程度上反映了治疗的有效性，可结合生活质量量表（SF-36）、西雅图心绞痛量表（SAQ）等对患者的生活质量进行评估。在临床试验中还可综合考虑研究样本量、研究费用、患者依从性等多个方面因素，开展中医药对CMVD患者的远期预后的监测（如不良心血管事件、再入院率、远期生存率等）。

3.2.4 建立核心指标集：核心结局指标集能规范化、标准化结局指标及其测量工具，减少发表偏倚或结局指标选择性报告，可被用于不同干预横向比较及不同研究纵向Meta分析形成标准的业内规范，促进相关研究的系统评价［9］，建议在未来通过专家访谈、问卷调查、文献总结等多个方面总结中医药治疗CMVD的结局指标，参照COMET手册中推荐的包括死亡、理化检测、疼痛、生活质量、心理健康、治疗增减情况、卫生资源利用率、不良反应等12类指标类型进行归类，通过德尔菲法、共识会议等多种方法构建规范的中医药治疗CMD的核心指标集。

4 小结

本研究未检索中文临床试验注册中心和美国临床试验注册中心注册的试验方案，造成部分研究方案的缺失；同时因纳入和筛选标准的设定，导致部分文献缺失，可能在结果上存在一定的偏倚性，且本文最终所纳入的文献质量整体较低，仅对高频结局指标的干预节点分析，未能全面具体分析中医药治疗CMVD的治疗节点和复合指标的组合情况，结果具有一定的局限性和不足之处。

通过总结分析发现中医药干预CMVD具有一定的疗效和安全性，但目前的研究中缺乏辨证论治，在临床中应总结CMVD的证型分布，明确中医药对CMVD患者的远期预后影响。目前相关研究质量整体偏低，难以形成有效的循证证据，在以后的研究中应提高临床试验设计质量，促进中医药临床试验的规范，加强基础实验研究，明确中医药治疗CMVD的作用机制，促进核心指标集的建立，进一步提高中医药循证证据的质量，期待未来随着中医药结局指标集研究的进一步深入，结合中医药的特点，以高质量标准建立CMVD核心指标集。用国际认可的方法评价中医药的有效性、安全性、适用性、经济性。

作者贡献：朱明军负责文章的构思及设计，提出主要研究目的，并负责文章的质量控制与审查。王澳龙负责文献的筛选与数据提取，论文的起草、数据提取、结果分析、文章的修订，并对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。