标准规范CAR-T细胞治疗产品全流程管理

文/曹天睿

细胞基因治疗产业是全球新一轮科技革命和产业变革的重要领域，也是生物医药产业继小分子药物、抗体药物之后的第三次产业革命。细胞基因治疗药物的临床转化与应用给制药产业带来了颠覆性改变。

以嵌合抗原受体T 细胞（以下简称“CAR-T”）免疫疗法为典型代表的细胞疗法是细胞基因治疗的形式之一。近年来，CAR-T细胞疗法快速崛起，给多发性骨髓瘤、急性B淋巴细胞白血病和淋巴瘤等恶性血液肿瘤疾病患者带来了希望和新的治愈曙光。但是CAR-T细胞疗法采用的是个人定制化药品，全流程治疗步骤繁多，要想推动CAR-T细胞治疗产品向产业化、规模化发展，就迫切需要标准加以规范。

新的治愈曙光

自体CAR-T细胞疗法是通过基因编辑等基因工程技术，对患者自体的T细胞进行体外修饰，在其表面合成一些额外的抗原受体，以增强对肿瘤细胞的识别力和杀伤力。改造后的T细胞进行体外扩增后，被注入患者体内，从而对恶性肿瘤进行个性化治疗。简言之，就是先从患者身上提取出T细胞，在体外将其激活并装上CAR结构，把普通T细胞变身为CAR-T细胞，再将改造后的T细胞输回到患者体内，发挥其精准识别并杀死癌细胞的作用。这是真正能给肿瘤患者带来治愈希望的革命性疗法。

截至2023年7月，全球共有9款CAR-T细胞治疗产品获批上市。其中，美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市了6款，我国国家药品监督管理局（NMPA）获批上市了3款。这些产品涵盖血液肿瘤高发的三大疾病类型（淋巴瘤、骨髓瘤、白血病）。复星凯特生物科技有限公司（以下简称“复星凯特”）的阿基仑赛注射液（商品名：奕凯达®）于2021年6月获批上市，是我国首个获批上市的细胞治疗产品，用于治疗既往接受二线或以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。2023年6月，奕凯达®新增了二线适应症产品并正式获批上市，用于治疗一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤，是目前我国唯一治疗该适应症的CAR-T细胞治疗产品。

复星凯特拥有“早期研发—工艺开发—注册申报—生产—临床运营—商业化运作”的全流程科研成果转化为产品的经验和能力，并在实践中得到证明。目前，复星凯特奕凯达®的市场占有率近70%，覆盖全国超过140家治疗中心，尽最大努力帮助患者减轻医疗负担，造福更多中国肿瘤患者。

质量管理有难点

细胞治疗产品，特别是自体CAR-T细胞疗法产品与过去所有药品相比，具有非常特殊的质量管理特性。《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》强调：“自体CAR-T产品为个性化治疗产品，生产用原材料种类多，供者细胞采集、CAR-T细胞生产、检验、保存、运输和回输过程复杂，起始原材料、工艺和质量的变异性大，每批细胞产量有限，质量管理体系特殊。”从复星凯特商业化生产两年多的实际经验来看，CAR-T细胞治疗产品的质量管理面临多重挑战。

1.全过程须确保可追溯性

细胞治疗产品生产批量小，甚至单独成批，考虑到供体差异性，制定合理可控的生产工艺十分重要。自体细胞治疗产品容易发生混淆，因此建立完善的自供体到使用者全过程的正确标识系统与可追溯体系很重要；异体细胞治疗产品可供更多使用者治疗，源自供体的风险波及范围更广，因此建立相应的追溯系统亦很重要。

2.供者材料与最终产品对温度敏感

细胞治疗产品的供者材料（如血液、组织等）与最终产品因稳定性易受外界影响，因此对贮存与运输条件的要求较高。细胞治疗产品通常对温度等外部条件敏感，生产企业需要在单采血和终产品的运输过程中对外部条件的变化给予关注。

3.防污染（包括交叉污染）

细胞治疗产品在其培养过程中易遭污染。鉴于供者材料的多样性与可能携带的传染性疾病病原体，企业在产品生产过程中应注意生物安全风险，包括在生产过程中的交叉污染风险、对生产人员的感染风险、对设施设备与环境的污染等，应当建立完善的生物安全管理制度与记录，具有保证生物安全的设施设备、防止引入或传播病原体、杜绝生物危害事件发生的能力。因此，细胞治疗产品的生产比其他药品更注重制定合理的过程控制策略，并做好污染和交叉污染的预防措施。

4.质量管理体系覆盖医疗机构

细胞治疗产品最大的特殊之处在于它的质量管理体系需要延伸到医院回输使用端。上市许可持有人应当建立与细胞治疗产品的特点和生产形式相适应的质量管理体系。质量管理体系应当覆盖原料、辅料和包装材料等供应商的管理，供者材料的验收，药品生产、配送和交接等环节。对于企业来说，建立针对医疗机构使用环节的质量管理体系十分重要。

2022年10月，国家药品监督管理局出台的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》细化和完善了细胞治疗产品产业化阶段生产质量管理方面的技术要求，为细胞治疗产品生产企业提供指导意见。但是作为一种创新产品，CAR-T细胞治疗产品的一系列规范、标准、指南、原则性文件不可能一蹴而就，而且CAR-T领域的技术迭代速度快，业界对产品在工艺和质量等方面的理解仍处于逐步加深过程中，这就需要细胞治疗产品生产企业有极强的政策塑造活力和自我监管动力。复星凯特作为中国首个开展商业化CAR-T的企业，在这方面发挥了积极作用。

标准规范全流程

作为上海市医药质量协会细胞免疫治疗质量管理与研究专业委员会主任单位，复星凯特参与起草制定，并严格执行关于CAR-T细胞治疗的监管办法与一系列团体标准等（见表1）。此外，作为国内首家接受并通过CAR-T细胞治疗产品上市后抽检的单位，复星凯特协助上海市食品药品检验研究院制定CAR-T细胞治疗产品上市后抽检工作模式和抽检标准。

表1 CAR-T细胞治疗相关监管办法及标准（部分）

复星凯特通过参与制定团体标准，规范了CAR-T细胞治疗产品生产、销售、使用的一系列环节，有效弥补了监管空白，也促进了企业效益的持续提升。以T/SHPPA 011–2021为例，作为这项团体标准的首批执行单位，复星凯特充分应用数字技术和工具，搭建了系统完备的供应链数字化质量保证体系（Digital Quality Assurance，DQA），建立了严谨的鉴别链（Chain of Identity，C O I）和管控链（C h a i n o f Custody，COC）全流程双向追溯质量监管系统，有效防范和严格控制供应链中可能存在的风险，保证自体 CAR-T 细胞治疗产品的安全性和有效性。得益于全流程双向追溯系统COI/COC 提供的强大保障，复星凯特奕凯达®两年里实现了冷链运输全程“零”差错，全程追溯冷链运输累计里程超过一百万公里，冷链运输单程最远距离约2 300 km，惠及全国30多个城市的500多位患者。复星凯特开展了采用CAR-T细胞疗法治疗中国复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）人群，也是最大样本量的一项真实世界研究，在可评估疗效的101例患者中， CR（完全缓解）率高达58.4%，ORR（客观缓解）率达83.2%，给肿瘤治愈带来了革命性的改变；通过数字化全流程重要操作节点的时间记录与批生产相关的数据记录，全面提升了药品生产质量保证工作的可靠性、合规性、精准性。

下一步，复星凯特还将围绕治疗中心的筛选、评估、审计等环节，进一步参与制定行业标准，把自我约束的实际经验转化为行业治理的共识行动。

结 语

美国哈佛医学院院长、著名生物学家乔治·Q.戴利（George Q.Daley）曾说：“如果说20世纪是药物治疗时代，那么21世纪就是细胞治疗时代。”可以说，细胞治疗这一领域必然是世界各国竞相角逐的必争之地。复星凯特有志于成为细胞治疗行业的引领者，将持续推动行业向高标准、高质量和规范化方向发展，同时也期待与更多企业同仁携手前行，共同为细胞治疗贡献力量！