治疗骨质疏松的药物对骨折愈合的影响

张艳杰 顾珊菱 赫子懿 刘岩

(吉林大学第一医院,吉林 长春 130000)

骨质疏松是一种常见的骨骼疾病,患者骨组织结构退化、骨量减少、脆性增加,骨折风险加大,影响到全世界数百万人,尤其是老年人群多伴有肌肉减少症,其与骨质疏松之间存在较高的关联性。国内处于严峻的人口老龄化形势,对于运动系统退化的认识应该得到重视,有利于提高老年人的身体素质和生活质量〔1〕。骨质疏松在绝经后的妇女中特别普遍,骨骼在生长、发育和衰老的整个生理过程中,骨量会随着年龄的增长而发生变化,导致骨转换加速,骨量丢失增加。虽然骨质疏松可以通过调整生活方式,如锻炼和摄入足够的钙和维生素D来控制,但药物治疗已成为一种重要的治疗方式。

有几类药物用于治疗骨质疏松,包括双磷酸盐、地诺单抗、特立帕肽和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。这些药物已被证明可以改善骨密度和减少骨折风险,但对骨折愈合的影响还不是很清楚。骨折愈合的时间和质量是决定骨折后功能结果和长期预后的重要因素。一些骨质疏松药物可能对骨折愈合产生积极或消极的影响,这对骨质疏松性骨折患者的管理及骨质疏松新疗法的开发有重要意义。本文旨在根据临床前和临床研究总结目前骨质疏松药物对骨折愈合的影响,讨论影响的潜在机制及临床意义。

1 双磷酸盐

双磷酸盐类目前临床首选用于治疗骨质疏松,是一种抗骨吸收的常用药物。抗骨吸收作用主要通过抑制破骨细胞吸收功能所必需的焦磷酸法尼脂合酶实现,能有效抑制破骨细胞的分化、再吸收活性,诱发破骨细胞凋亡,减少单核破骨细胞前体聚合,影响其成熟化,进而抑制骨吸收,提高骨密度,降低再骨折风险,缓解骨质疏松引起的疼痛〔2〕。通过与骨骼中的羟基磷灰石晶体结合,抑制破骨细胞介导的骨吸收,并抑制破骨细胞的形成和功能,导致骨矿物质密度的增加和骨折风险的降低〔3〕。

临床前研究双磷酸盐对骨折愈合的影响得到了相互矛盾的证据。双磷酸盐可能通过减少骨痂的形成、延迟软骨到骨的转变和损害成骨细胞的活性而损害骨折愈合。研究发现,常用的双磷酸盐——唑来磷酸,通过减少骨痂沉积和损害重塑过程,延迟了大鼠的骨折愈合〔4〕。双磷酸盐可通过改善骨痂形态和促进成骨细胞活性来增强骨折愈合。如Kolios等〔5〕研究表明,在大鼠股骨骨折模型中,用阿仑磷酸钠(另一种常用的双磷酸盐)治疗可增加骨痂积并改善机械性能。

双磷酸盐对骨折愈合影响的临床研究也产生了不一致结果。双磷酸盐的使用可能会延迟骨折愈合。一项针对3 814例非典型股骨骨折患者的回顾性队列研究发现,与不使用双磷酸盐相比,使用双磷酸盐与骨折延迟愈合有关〔6〕。有研究〔7〕证明,双磷酸盐的使用与骨折愈合结果之间没有明显的关联。针对421例桡骨远端骨折患者的多中心随机对照试验发现,使用阿仑磷酸钠或安慰剂治疗的患者在影像学愈合或功能结果方面没有明显差异。双磷酸盐治疗的时间也可能在其对骨折愈合的影响中起作用。有研究表明〔8〕,双磷酸盐的早期治疗可能比延迟治疗对骨折愈合有更有利的影响,针对40例骨质疏松性椎体骨折患者的随机对照试验发现,与延迟治疗(6个月后)相比,阿仑磷酸钠的早期治疗(骨折后2 w内)与椎体高度和骨矿物质密度的改善有关。

双磷酸盐对骨折愈合影响的确切机制还不完全清楚。据推测,这些影响可能与其对骨重塑和矿化的影响有关。双磷酸盐通过抑制骨吸收发挥作用,干扰骨折愈合所需的正常重塑过程。然而,双磷酸盐在骨折愈合中的确切作用仍不清楚,需要进一步研究。同时,反复性使用药物可降低患者的依从性〔9〕,是骨质疏松疗效不佳的重要原因〔10〕。据统计在某些发达国家患者能每天坚持服用双磷酸盐药物至1年的只有25%～35%〔11〕。而且口服双磷酸盐对胃肠道刺激较大,口服前后都需要禁食,服药后需保持直立,不然能引起胃肠道反应甚至溃疡性食管炎〔12〕。这些都在临床使用中相互干扰,使其不能达到理性治疗效果。

双磷酸盐已被证明可降低骨折风险并改善骨质疏松的骨密度,但其对骨折愈合的影响仍有争议。需要进一步的研究证明双磷酸盐对骨折愈合影响的机制,并确定最佳的治疗时机和时间,最大限度地提高骨折愈合的效果。

2 地诺单抗

有研究表明,应用单克隆抗体治疗骨质疏松使骨形成增加,骨吸收标志物减少,骨折发生率较低〔13〕。地诺单抗是一种针对核因子κB受体活化因子配体(RANK)配体的单克隆抗体,RANK配体是一种对破骨细胞分化和激活重要的蛋白质。通过抑制RANK配体,地诺单抗可减少骨吸收并增加骨密度,降低脆性骨折风险。使其成为骨质疏松的有效治疗手段〔14〕。有研究显示〔15〕,关于地诺单抗对骨折愈合的影响不显著。地诺单抗治疗并不明显影响骨痂沉积或愈合骨的机械性能。

关于地诺单抗对骨折愈合影响的临床证据有限,但有研究表明,地诺单抗可能不会对骨折愈合产生重大影响。在绝经后妇女髋部骨折患者中进行的一项回顾性研究发现,地诺单抗治疗对骨折愈合的时间或实现骨折愈合的患者比例没有明显影响〔16〕。

地诺单抗对骨折愈合的影响的机制尚不清楚。其作用可能与其对破骨细胞介导的骨吸收的抑制和对免疫系统的影响有关,而免疫系统在骨折愈合中起作用。需要进一步研究证明地诺单抗对骨折愈合的影响,并确定骨质疏松相关骨折患者的最佳治疗时间和持续时间。临床医生在决定这些患者的治疗方案时,应仔细考虑地诺单抗的潜在益处和风险。使用地诺单抗治疗骨质疏松是正在研究的领域。其影响机制有助于为治疗决策提供依据,并改善患者的预后。

3 特立帕肽

特立帕肽是一种重组的甲状旁腺激素(PTH),可刺激骨形成并增加骨矿物质密度。其作用是通过激活成骨细胞和促进间充质干细胞向成骨细胞分化来刺激骨形成,被用于治疗严重的骨质疏松,并被证明可降低骨折风险〔17〕,对骨折愈合有积极影响。

特立帕肽治疗增加骨痂的形成和骨量及促进软骨到骨的过渡,并改善愈合的骨折部位的机械性能〔18〕。另一项研究发现,与对照组大鼠相比,特立帕肽加速了下颌骨骨折的愈合并增加骨痂的形成〔19〕。一项在绝经后骨质疏松性桡骨远端骨折患者中进行的随机对照试验发现,与安慰剂治疗者相比,使用特立帕肽治疗者的疼痛明显减少,功能状态也得到改善〔20〕。另一项针对骨盆骨折的研究发现,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受特立帕肽治疗的患者功能状况得到改善〔21〕。

特立帕肽对骨折愈合影响的确切机制尚不完全清楚,被认为是通过对成骨细胞活性和骨形成的影响来增强骨折愈合。特立帕肽可能对骨质疏松相关骨折患者的骨折愈合产生有益影响,还需要进一步研究以确定最佳的治疗时机和持续时间及长期使用特立帕肽的潜在风险。特立帕肽是治疗严重骨质疏松的有效方法,其对骨折愈合的有利影响已在临床前和临床研究中得到初步证实。考虑到长期使用有诱发骨肉瘤的风险,需要进一步研究以确定特立帕肽治疗骨折愈合的最佳时机和持续时间,并研究其在其他骨愈合疾病中的潜在用途。

4 选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

SERMs是与雌激素受体结合的药物,调节体内雌激素活性,是常用于治疗绝经后妇女的骨质疏松的药物。其对不同组织有选择性作用〔22〕。

SERM可能对骨折愈合产生负面影响。Cao等〔23〕研究发现,在股骨骨折的大鼠模型中,使用SERM拉罗昔芬治疗可抑制骨痂的形成并降低骨矿物质密度。研究表明,SERM对能够促进骨折愈合,Leiblein等〔24〕研究发现,用雷洛昔芬治疗对大鼠的股骨骨折,骨痂更大,骨折愈合时间更短。在临床研究中,SERM对骨折愈合的影响是中性的。Siris等〔25〕研究发现,在绝经后的骨质疏松性骨折妇女中,使用雷洛昔芬治疗对愈合时间或不愈合的发生率无明显影响。

SERMs对骨折愈合的影响机制尚不清楚,但已提出了几种假设。一是SERMs可能干扰骨折愈合过程中发生的正常骨重塑过程,导致骨折愈合的延迟或受损。二是SERMs可能对骨矿化有影响,影响愈合的骨的机械性能。SERMs对骨折愈合的影响仍需进一步研究以阐明其作用机制和潜在的临床意义。

综上,用于治疗骨质疏松的药物对骨折愈合的影响仍然是一个复杂和多层面的问题。这些药物对骨折愈合的影响机制也没有得到充分证明。其作用可能与其对骨重塑、矿化和骨痂形成的影响有关,也与其与参与骨折愈合的其他激素和生长因子的相互作用有关。骨质疏松患者骨折愈合的最佳治疗时机和时间也尚不清楚。临床医生在决定这些患者的治疗方案时,必须权衡这些药物的潜在好处和风险。

骨质疏松药物对骨折愈合影响的研究有助于提高对骨折愈合的潜在机制的探讨,并为开发更有效的骨质疏松相关骨折的治疗方法提供依据。