健脾益肾化浊方对轻、中度血管性痴呆患者认知功能及精神行为症状的影响*

鲁喜悦,黎明全,李涛,王莹,李施新,秦璎琳,刘雪梅,谢玉晗,申伟,魏竞竞,覃蔚岚,傅晨,陈宝鑫,张允岭,金香兰

1.北京中医药大学,北京 100029; 2.长春中医药大学附属医院,吉林 长春 130021; 3.山西省中医院,山西 太原 030012;4.北京中医药大学东方医院,北京 100078; 5.中国中医科学院西苑医院,北京 100091

血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是由各种脑血管病引起的,以认知功能受损为主要表现的临床综合征。随着我国人口老龄化进程的加快,65岁及以上人群VaD发病率达3.13/1 000,且每5.3年增加1倍[1-2]。VaD患者以认知功能受损为主要症状,患者常伴随一系列精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia,BPSD),如抑郁、焦虑、情感淡漠、幻觉、妄想、易激惹等。研究表明,59.7%的VaD患者可表现出一种或以上精神行为症状,其中抑郁、淡漠等与情绪相关的精神行为症状在VaD患者中更为常见[3-5]。精神行为症状严重影响VaD患者、家属的生活质量,增加医疗费用和护理负担,其治疗也越来越受到重视。

目前西医治疗VaD以对症治疗为主,针对VaD患者的精神行为症状,在改善认知功能同时选用抗精神病、抗抑郁药物等进行治疗。临床中,使用抗精神病药物、抗抑郁药物治疗VaD患者的精神行为症状往往产生药物不良反应,甚至增加认知功能下降、中风和死亡等严重不良事件的风险。因此,寻找有效治疗VaD患者精神行为症状并降低药物不良反应的替代疗法成为临床亟待解决的问题。

近年来,中医药以其独特的优势在改善VaD患者认知功能方面逐渐发挥着重要作用,中药治疗VaD患者的精神行为症状也取得了明显进展。本团队长期对VaD患者进行临床、基础研究,总结出脾肾亏虚、痰瘀互阻是VaD常见证候,提出VaD治疗应从肾脾两脏出发[6-7],以健脾益肾、活血化浊为法创制了健脾益肾化浊方。本研究观察健脾益肾化浊方对轻、中度VaD患者的认知功能及精神行为症状的临床疗效,为临床治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象均来自2017年12月至2021年2月北京中医药大学东方医院、山西省中医院及长春中医药大学附属医院3家医疗单位的90例轻、中度VaD脾肾亏虚、痰瘀互阻证患者。由SAS统计软件包生成随机数字表,按照1：1随机化入组,分为干预组和对照组,每组45例。两组患者性别、年龄、文化程度、既往史、烟酒史及简易精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)、神经精神量表(neuropsychiatric inventory,NPI)、汉密尔顿抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)、Hachinski缺血量表(hachinski ischemic scale,HIS)评分等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

盲法方面,随机分配以不透明信封隐藏,当合格受试者同意参与试验并签署知情同意书时,研究者按照入组先后顺序开启信封,按照信封内的分组方案对受试者进行干预,并对统计分析人员设盲。本研究通过北京中医药大学东方医院伦理委员会批准,批号:JDF-IRB-2016033902。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照2017年VICCC《血管损伤认知障碍分类共识》中VaD诊断标准[8]制定。

1.2.2 中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》中痴呆病诊断标准,辨证属脾肾亏虚、痰瘀互阻证。

1.3 病例纳入标准(1)符合血管性痴呆诊断标准;(2)符合脾肾亏虚、痰瘀互阻证中医证候诊断标准;(3)年龄50～80岁;(4)性别不限;(5)符合临床痴呆评定量表(clinical dementia rating,CDR)轻度和中度标准(CDR=1分为轻度,CDR=2分为中度);(6)HIS评分>4分;(7)19分(文盲组为17分)≤MMSE评分≤26分(文盲组24分);(8)意识清楚,有足够的视、听觉分辨力,能够接受神经心理学测试;(9)受试者及家属知情并签署知情同意书。

1.4 病例排除标准(1)患有阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)或其他类型的认知障碍者;(2)患有可影响认知功能的其他神经系统疾病者,如帕金森病、正常颅压脑积水、脑肿瘤、脑炎等;(3)有严重视听功能障碍、失用、失语及有明显神经系统局灶症状与体征,不能配合检查者;(4)病情沟通困难者,精神疾病患者;(5)患有抑郁症者,HAMD评分≥17分;(6)6个月内确定为酒精或药物依赖者;(7)患有其他可引起认知损害的疾病,如甲状腺功能异常、严重贫血、梅毒、艾滋病等;(8)患有严重肝、肾或心功能衰竭等或其他严重原发性疾病者;(9)重度痴呆患者;(10)对本研究方案使用的中药成分过敏者。

1.5 病例脱落标准(1)依从性差的受试者;(2)发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的受试者;(3)自行退出的受试者;(4)未按研究方案规定用药的受试者。

1.6 治疗方法对照组为空白对照,合并高血压病、糖尿病、高脂血症等慢性疾病者,予服用降血压药、降血糖药、他汀类、抗血小板聚集等基础疾病药物。干预组在对照组的基础上给予健脾益肾化浊方(肉苁蓉30 g,益智仁12 g,红景天10 g,远志10 g,黄连6 g)。每日1剂,每日2次(早、晚各1次)。健脾益肾化浊方颗粒剂生产厂家:北京康仁堂药业有限公司。两组患者连续治疗180 d,在研究期间均不使用其他具有益智作用的中药(包括中药材、中药饮片、汤剂、中成药)及具有改善认知障碍作用的西药,如银杏叶制剂、钙离子拮抗剂(尼莫地平等)、胆碱酯酶抑制剂、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、脑代谢赋活剂等;均不进行血管干预措施,如血管手术等。

1.7 观察指标

1.7.1 认知功能评价采用MMSE评价健脾益肾化浊方对VaD患者认知功能的影响。MMSE包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间等7个方面。总分0～30分,分值越低,患者认知障碍越明显。

1.7.2 精神行为症状评价采用NPI评价健脾益肾化浊方对VaD患者精神行为症状的疗效。NPI评价痴呆患者常见的12项精神行为症状,每项症状的频度(0～4分)与严重程度(0～3分)乘积为本项症状的得分(0～12分),12项症状的得分之和为NPI总分(0～144分),分值越高,患者精神行为症状越严重。

1.7.3 安全性评价观察治疗前后两组患者的血常规、尿常规、便常规、肝肾功能、心电图等安全性指标,并记录不良反应。

2 结果

本次研究共有9例受试者脱落,最终干预组41例、对照组40例完成本研究。其中北京中医药大学东方医院35例(干预组17例,对照组18例),山西省中医院19例(干预组10例,对照组9例),长春中医药大学附属医院27例(干预组14例,对照组13例)。认知功能及精神行为症状的疗效评价均在完成本研究的有效数据集(包括干预组41例,对照组40例)中进行。

2.1 两组患者认知功能比较治疗180 d后,干预组患者MMSE评分提高(P<0.01),对照组患者MMSE评分无显著变化(P>0.05),见表2;与对照组比较,干预组患者MMSE评分差值提高,差异有统计学意义(P<0.01),见表3。

表2 两组患者MMSE评分比较 分)

表3 两组患者MMSE评分差值比较 分)

2.2 两组患者精神行为症状比较本研究纳入的90例轻、中度VaD患者中,出现“抑郁/心境恶劣”“焦虑”“情感淡漠”精神行为症状的发生率较高,其中“抑郁/心境恶劣”40例,发生率44.4%;“焦虑”24例,发生率26.7%;“情感淡漠”12例,发生率13.3%。见图1。

图1 90例轻、中度VaD患者精神行为症状分布/例

治疗180 d后,干预组患者NPI评分降低(P<0.01),对照组患者NPI评分无显著变化(P>0.05),见表4;与对照组比较,干预组患者NPI评分差值降低,差异有统计学意义(P<0.01),见表5;将NPI量表12个症状评分差值进行统计学分析发现,干预组患者治疗后“抑郁/心境恶劣”“焦虑”“情感淡漠”各项评分差值降低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表6。

表4 两组患者NPI总分比较 分)

表5 两组患者NPI总分差值比较 分)

表6 两组患者NPI各项症状评分差值比较 分)

3 讨论

笔者通过长期临床、基础研究发现,VaD发生发展与脾、肾关系密切,提出脾肾亏虚、痰瘀互阻是其主要病因病机[9-10]。精神行为症状是VaD患者的常见症状。根据不同表现形式,可分为阴性症状与阳性症状。本研究中,VaD患者主要表现为“抑郁/心境恶劣”“情感淡漠”等阴性症状,属于中医学“郁证”“癫证”等神志病范畴,与气滞、痰浊等因素密切相关[11]。VaD患者脾肾亏虚,元阳无力蒸腾温煦,水液运化不利,酿生痰浊。痰为阴邪,既是VaD的病理产物,同时又成为新的病理因素。痰浊渐盛,阻滞气机,痰气互结,蒙蔽心窍、阻塞脑络。心脑以窍络相通,共主神明,与精神活动密切相关。痰迷脑络心窍,神失所主,意识思维活动失常,出现精神抑郁、神情淡漠等精神症状[12]。正如《景岳全书·癫狂痴呆》所言:“癫病多由痰气。凡气有所逆,痰有所滞,皆能壅闭经络,格塞心窍。”

VaD患者的精神行为症状可发生在痴呆病程的各个时期[13],其发生率由于研究人群、研究方法及症状评估工具的不同有所差异。有研究表明,与其他类型痴呆比较,VaD患者抑郁和焦虑的发生率较高[13-17],与本研究VaD患者精神行为症状的结果是一致的。本研究中患者出现“抑郁/心境恶劣”“焦虑”“情感淡漠”的发生率较高。淡漠是VaD患者常见的精神行为症状,与认知功能关系密切。笔者既往研究发现,淡漠会增加卒中后轻度认知障碍患者转变为痴呆的风险[18]。

近年来,中医药在改善VaD患者认知功能和精神行为症状方面发挥着重要作用,并取得了明显进展。有研究表明,天智颗粒治疗24周后,可以明显改善轻、中度VaD患者认知功能和精神行为症状[19-20];银杏叶提取物在治疗20～24周后,轻、中度VaD患者认知和精神行为症状明显改善[20-22]。健脾益肾化浊方可以改善轻、中度VaD患者的认知功能,尤其在记忆力、语言能力方面改善明显,且安全性较好[23]。本研究以MMSE作为认知功能评价指标,结果显示,治疗180 d后干预组患者MMSE评分提高;与对照组比较,干预组患者MMSE评分差值提高,差异有统计学意义(P<0.05),说明健脾益肾化浊方在改善轻、中度VaD患者认知功能方面确有疗效。治疗180 d后,干预组患者NPI评分降低;与对照组比较,干预组患者NPI评分差值及“抑郁/心境恶劣”“焦虑”“情感淡漠”等3项精神行为症状评分差值均降低,差异有统计学意义(P<0.05),说明健脾益肾化浊方可以改善轻、中度VaD患者的精神行为症状。

综上,健脾益肾化浊方可以改善轻、中度VaD患者的认知功能,对精神行为症状的改善亦有疗效,尤其是“抑郁/心境恶劣”“焦虑”“情感淡漠”等阴性症状。本研究样本量有限,干预时间虽然是 180 d,但仍偏短,纳入的VaD患者属中度痴呆者偏少。未来研究应扩大样本量,延长干预时间,为中医药治疗VaD提供更多临床依据。