肝硬化患者急性肾损伤与出血的相关性*

陈健, 孙楹, 王甘红, 刘罗杰, 丁雨, 徐晓丹△

1常熟市第一人民医院(苏州大学附属常熟医院)消化内科(江苏常熟 215500); 2常熟市中医院消化内科(江苏常熟 215500)

临床常见肝硬化失代偿期患者合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI),肾功能不全会直接影响肝硬化患者的治疗及预后转归,已经确定的几个显著增加肝硬化患者AKI发生的危险因素[1-2]包括自发性细菌性腹膜炎、不静脉输注白蛋白的腹腔穿刺大量放腹腔积液、应用肾毒性药物,例如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物等,尽管肝硬化急性上消化道出血(acute upper gastrointestinal bleeding,AUGIB)发生率高且具有重要的临床意义,但迄今为止国内尚无专门研究肝硬化AUGIB与AKI之间相关性的临床研究。本研究为评估肝硬化AUGIB患者AKI的发生率、临床过程和短期预后,分析了289例肝硬化患者的327次急性上消化道出血的临床记录,旨在评估肝硬化患者AUGIB与AKI之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采取回顾性研究的方式,回顾了常熟市第一人民医院(苏州大学附属第一人民医院)的289例肝硬化患者在2017年1月至2021年12月期间连续发生327次急性上消化道出血(AUGIB)的临床记录(肝硬化AUGIB组)。选取同一时间段内,193例无肝硬化患者的216次上消化道出血临床记录作为对照(非肝硬化AUGIB组)。本研究为回顾性研究,患者均为常熟市第一人民医院患者,为保护患者隐私,删除姓名和个人信息,因此豁免知情同意书。研究经常熟市第一人民医院伦理委员会批准(编号:2020021),符合伦理学标准。

纳入标准:(1)入选患者肝硬化诊断标准均符合2019年由中华医学会肝病学分会修订的标准[3];(2)入院时存在呕血、黑便症状,经电子胃镜检查确诊上消化道出血的患者;(3)不限男女,年龄≥14周岁。

排除标准:(1)虽有呕血、黑便症状,但经胃镜检查,不符合上消化道出血诊断,结果需由两名消化内科临床医师独立评估,最后由另一名上级医师进行确认;(2)既往或住院期间发现存在消化系统和(或)其他系统恶性肿瘤的出血患者;(3)合并有严重心脑血管疾病等可能显著影响患者预后的疾病。

1.2 方法

1.2.1 AKI的定义 2015年国际腹水俱乐部(International Club of Ascites, ICA)提出的ICA-AKI诊断标准[4]。收集患者入院前3个月内的肌酐值(sCr)作为基线,对于没有的患者,入院时的首次sCr作为基线。AKI定义为48 h内sCr升高≥3 mg/L(26.5 μmol/L),或7 d内sCr升高超过基线值的50%。根据病情程度将AKI分为3期:1期:sCr增加≥0.3 mg/dL(26.5 moL/L)或sCr增加≥1.5～2倍;2期:sCr较基线提高2～3倍;3期:sCr较基线增加>3倍或sCr≥40 mg/L(353.6 μmol/L)且急剧增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或开始肾脏替代治疗(RRT)。

1.2.2 肝硬化的定义 中级及以上专科医师结合腹部彩超、CT、肝穿刺结果对患者是否存在肝硬化作出诊断;对肝硬化患者进行Child-Pugh评分,按照评分高低将肝功能储备分为3个等级(分数越高,肝功能储备越差):A级(5～6分)、B级(7～9分)、C级(10分)。

1.2.3 AUGIB的定义 AUGIB是指源于Treitz韧带以上的出血[3],包括食管、胃、十二指肠、胆道等部位病变引起的出血,临床症状包括黑便、呕血。采用Blatchford评分系统对AUGIB患者进行风险评估[5],评分系统包括多项临床和实验室指标,主要基于血尿素氮、血红蛋白、收缩压、脉搏、晕厥、肝病、心力衰竭,总分在0～23分之间,<6分为低危组,≥6分为中高危组。低血容量性休克定义为:收缩压下降到90 mmHg以下、或与基线收缩压相比下降超过40 mmHg;患者出现口渴、兴奋、烦躁不安,进而出现神情淡漠、甚至昏迷、皮肤湿冷、尿量减少等症状。

1.2.4 治疗方案 予以抑酸、止血、补液、扩容等药物治疗,结合患者病情,部分患者需行急诊内镜下止血术,包括:内镜下静脉曲张套扎术(EVL)、内镜下硬化疗法(EIS)、组织胶注射术,内镜止血失败者行经颈静脉肝内门腔静脉支架分流术(TIPS)手术。当血红蛋白(Hb)<70 g/L时进行红细胞悬液及血浆输注治疗,输注量一般为失血量的20%～40%,目标Hb水平为80 g/L 以上,达到目标后仅进行晶体补液,根据病情调整,补液量不作限制。

1.3 观察指标与判定标准 收集患者Hb、sCr、输血量、住院时间、住院费用、住院死亡率、短期死亡情况、手术方式、血尿素氮、血压等指标;短期死亡定义为从住院第1天起至出院后第30天内发生的死亡。本研究随访主要终点为全因死亡,次要终点为肝移植、转TIPS或失访。

1.4 统计学方法 使用EpiData 3.1进行数据收集,采用双份录入核查功能减少录入错误;统计分析采用IBM SPSS Statistics 27.0软件,对分类变量分析比较采用2检验或Fisher确切概率法,研究中连续变量经正态性检验均为正态分布,以表示,采用两独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。以并发AKI为主要终点,使用倾向性评分匹配法(propensity score matching,PSM)对两组患者进行匹配,得到组间协变量均衡的样本,通过多因素logistics回归分别评价匹配前后AUGIB对肝硬化患者并发AKI的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究连续纳入289例患者的327次就诊记录,部分因缺乏基线sCr值(n=5)、出现AKI和获取首份标本之间的间隔时间过长(n=6)、失访(n=7)而被剔除。309次就诊记录中,根据ICA-AKI诊断标准,肝硬化AUGIB伴有AKI组有110例,肝硬化AUGIB不伴有AKI组有199例,肝硬化AUGIB患者AKI的发生率为35.60%。根据ICA-AKI诊断标准,110例肝硬化AUGIB伴有AKI组患者中,AKI 1期78例、AKI 2期27例、AKI 3期 5例。

2.2 肝硬化患者出血严重程度和AKI相关性 在大多数情况下,血清sCr在出血后的前4 d内开始上升。出血低危组(Blatchford评分<6分)有136例、中高危组(Blatchford评分≥6分)有173例,两组患者AKI发生率分别为26.02%(32/123)和41.94%(78/186),差异有统计学意义(2=4.00,P<0.05)。另外,发生低血容量性休克患者的AKI发生率为57.89%(22/38),显著高于无低血容量休克表现的肝硬化AUGIB患者[32.47%(88/271)],差异有统计学意义(2=3.92,P<0.05)。

2.3 肝硬化和非肝硬化AUGIB患者AKI发生情况对比 肝硬化AUGIB组患者AKI发生率为35.60%(110/309),非肝硬化AUGIB组患者AKI发生率为16.3%(42/257),差异有统计学意义(2=26.49,P<0.01)。采用倾向性评分匹配法(PSM),设定匹配因素包括出血严重程度(低危、中高危)、年龄、性别,按照1∶1倾向性评分匹配策略进行,两组共202对AUGIB临床记录成功匹配。PSM匹配前,肝硬化AUGIB组和非肝硬化AUGIB组相比,男性分别占78.32%(242/309)和59.14%(152/257)、年龄分别为(68.6±14.8)岁和(66.4±12.4)岁、低危出血患者分别占44.01%(136/309)和69.26%(178/257),差异均有统计学意义(分别为2=24.38、t=3.38、2=36.21,P均<0.05)。PSM匹配后,两组患者出血严重程度、年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。PSM匹配后,肝硬化AUGIB组患者AKI发生率40.59%(82/202),高于非肝硬化AUGIB组AKI发生率15.84%(32/202),差异有统计学意义(2=8.26,P<0.01),见表2。

表1 倾向性评分匹配前后两组临床资料比较 例(%)

表2 倾向性评分匹配前后两组AKI发生情况比较 例

2.4 肝硬化AUGIB患者的短期生存分析 短期死亡定义为从住院第1天起至出院后第30天内发生的死亡,肝硬化AUGIB伴有AKI组短期死亡率为37.27%(41/110),肝硬化AUGIB不伴有AKI组短期死亡率为13.57%(27/199),两组患者短期死亡率差异有统计学意义(2=23.19,P<0.01)。本研究随访主要终点为全因死亡,次要终点为肝移植、转TIPS或失访,两组患者死亡终点事件生存曲线比较,见图1。

3 讨论

肝硬化急性上消化道出血患者发病率及短期死亡率高[6-7],一旦合并AKI更会显著影响患者预后[8],但迄今为止国内尚未见专门评估肝硬化患者出血与AKI之间相关性的临床研究。本研究发现肝硬化AUGIB患者伴有AKI会显著增加短期死亡率[37.27%(41/110)vs.13.57%(27/199),2=23.19,P<0.01 ]。为了研究肝硬化本身是否是急性上消化道出血后发生AKI的诱发因素,采用PSM的方法,在倾向性评分的条件下,对分值相近或相同的对象进行匹配,这样操作可以消除观察性研究中的选择偏倚,及对判断有重要影响的因素在组间分布的不均衡性。国内外已有多项研究证明PSM是一项可以利用非随机对照数据进行干预效应评估的非常新颖、实用且具有创造性的统计学方法[9-11]。本研究中匹配的组是盲目的(即,由不知道每个患者研究的主要结果的研究人员)。AKI:采用PSM方法,对于每位肝硬化出血患者,确定了1名没有肝硬化出血的患者,其年龄、性别和出血严重程度(低危、中高危)相匹配,匹配比例为1∶1。当没有更多的肝硬化患者可以与非肝硬化性出血患者匹配时,匹配就完成了。在匹配前两组患者在出血严重程度、年龄、性别存在统计学差异,通过PSM匹配消除这些混杂因素影响之后,比较两组患者并发AKI的情况,最终研究发现肝硬化AUGIB患者较非肝硬化AUGIB患者更容易并发AKI(2=8.26,P<0.01),其发生风险是后者的2.56倍。

与肝硬化患者AUGIB相关的几个因素可能对肾功能产生有害影响[12-13]。首先,失血引起的血容量减少可能导致急性肾脏灌注不足,继而引起肾小球滤过率降低。其次,肝硬化多有免疫功能下降,门静脉高压伴随肠道微循环障碍,导致肠道屏障功能减弱,肾功能受到细菌感染的不利影响,这在急性上消化道出血的情况下经常发生。最后,少量的血容量丢失本身不足以导致肾脏灌注不足,但肝硬化失代偿期患者本身由于严重门静脉高压、内脏高动力循环使体循环血流量明显减少,因此肝硬化失代偿期患者即使消化道出量不大,易有诱发AKI的风险。

AKI的早期识别和治疗至关重要,sCr是临床常用的反映肾功能的生物学标志物,但肝硬化患者受到营养不良、肌肉萎缩、胆红素升高等因素的影响,sCr值往往偏低[14-15],采用ICA提出的ICA-AKI诊断标准[4],有利于早期发现肝硬化患者的AKI状态;在本研究中,我们观察到在肝硬化AUGIB患者中,AKI的发生率为35.60%。值得注意的是,在根据出血严重程度被分类为中高危组的患者中,AKI的发生率显著增高,达到41.94%(78/186),而在低危组中为26.02%(32/123)。更重要的是,在因AUGIB而发生低血容量休克的肝硬化患者中,AKI的发生率增至57.89%(22/38)。

此外,AKI的存在显著增加了患者的短期死亡率。具体来说,伴有AKI的肝硬化AUGIB患者的短期死亡率为37.27%(41/110),这明显高于没有AKI的肝硬化AUGIB患者的13.57%(27/199),这一差异具有统计学意义(2=23.19,P<0.01)。与Cullaro等[16]的研究结果一致。我们的发现强调了AKI与肝硬化患者在经历AUGIB时临床结果恶化之间的关键联系。临床医生应对AKI的发展保持警惕,特别是那些出现低血容量性休克的患者。

肝硬化患者较之于其他出血病因的患者,更易发生AKI。值得关注的是,对于遭受AUGIB的肝硬化患者,AKI的并发成为一种常见现象,并且显著提高了短期死亡率。此外,研究揭示出血的严重程度与AKI的发生之间存在正相关关系。鉴于这些发现,肝硬化AUGIB患者的临床治疗策略应更加全面和细致。首先,积极纠正低血容量状态并进行有效的止血治疗是至关重要的。然而这还不够,医生应密切关注患者的肾功能状态,因为肾功能的损害可能是一个关键的预后因素。更进一步,强烈建议肾脏内科医生与消化内科医生紧密合作。通过跨学科的协作,可以在治疗出血问题的同时,采取适当措施来最小化AKI的风险。这样的综合干预策略不仅有可能改善肝硬化AUGIB患者的生存率,还可能对提高他们的生活质量产生积极影响。

综上所述,本研究强调了在肝硬化AUGIB患者的临床管理中,考虑并处理AKI风险的重要性,以及跨学科合作在优化患者预后中的核心作用。这为未来的临床实践提供了宝贵的见解和方向。

利益相关声明:所有作者均声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明:陈健、丁雨负责论文数据的收集及撰写;王甘红参与收集数据,修改论文;孙楹负责资料统计分析;徐晓丹、刘罗杰指导撰写论文并最后定稿。