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Sci China Life Sci | PIWI-Ins: 一种新发现的对长piRNAs锚定和男性生育力至关重要的调控元件

小型非编码RNAs (包括siRNAs、miRNAs和piRNAs)在多种细胞和生物学过程中发挥重要作用。在作用方式上，这些小型非编码RNA分别结合于不同的Argonaute家族蛋白，其中miRNAs和siRNAs结合于AGO亚家族蛋白而piRNAs则通过与主要表达于生殖细胞的PIWI亚家族蛋白形成复合体进一步发挥调节功能。相对于siRNAs和miRNAs，piRNAs长度更长且序列3′端具有2′--甲基化修饰。然而，有关piRNAs进化为更长序列的重要意义以及PIWI亚家族蛋白如何通过锚定不同长度piRNAs调节翻译激活或抑制的机制仍有待探究。2023年6月15日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘默芳研究团队在杂志上发表了题为“The PIWI-specific Insertion Module Helps Load Longer piRNAs for Translational Activation Essential for Male Fertility”的研究论文(doi: 10.1007/s11427- 023-2390-5)。该研究通过AGO亚家族蛋白与PIWI亚家族蛋白的序列比对，发现了一个PIWI蛋白序列中的特异性插入模块(PIWI-specific insertion，PIWI- Ins)，该模块在精子发生过程中可诱导MIWI (鼠PIWIL1)蛋白结合相对较长的piRNAs，并且通过促进MIWI/eIF3f/HuR复合体的组装实现翻译激活。更重要的是，该研究团队还在男性不育的人群队列中鉴定了(人)基因上位于PIWI-Ins区的致病变异c.1108C>T (p.R370W)，通过基因编辑的小鼠模型进一步证实这一变异造成的PIWI-Ins区缺陷改变了MIWI蛋白结合长piRNAs的特性并且导致小鼠出现精子发生的异常和雄性不育。该研究首次揭示PIWI蛋白序列中PIWI-Ins插入元件选择结合的长piRNAs对于精子发生过程蛋白编码基因翻译激活的重要性，加深了对PIWI-Ins锚定的长piRNAs在介导MIWI/piRNAs靶向能力中重要作用的认识，同时也为临床上男性不育的诊断和治疗提供了重要的理论指导。■推荐人：刘春雨，张锋

Nature | 中国人泛基因组参考图谱

人类基因组学研究范式正在从单一参考序列向泛基组模式转变，但在当前的泛基组中亚洲人群的代表性明显不足。2023年6月14日，复旦大学、西安交通大学、中国医学科学院等26家单位联合发布了中国人群泛基因组联盟(CPC)一期研究进展，相关成果以“基于36个族群的中国人泛基因组参考图谱”为题发表于(doi:10.1038/s41586-023- 06173-7)。这项研究初步构建了我国人群的泛基因组参考图谱，发现了在人类通用参考基因组上缺失的约1.9亿个碱基对的参考序列；新鉴定了约580万个点突变或小变异以及3.4万个结构变异，涉及大量潜在功能元件包括至少1367个蛋白质编码基因；并发现通用参考基因组上缺失的参考序列富集了适应性演化和起源于远古人类的遗传变异，并且与角质化、紫外线辐射应激、DNA 修复、免疫反应以及寿命等表型或功能相关。这项研究也表明在重构人类演化历程、挽回复杂疾病研究时“丢失的遗传率”等研究和应用中，建立我国自己的人群泛基因组图谱具有巨大的潜在价值。■推荐人：杨昭庆

Nature Plants | 葡萄糖激活SnRK2.3-AREB1- TST1/2模块提升果实糖分积累

果实品质的核心是糖含量。果实细胞液泡糖积累的能力是决定果实含糖量的关键，受液泡膜糖转运蛋白的调控。前期西北农林科技大学李明军课题组研究发现液泡上两类分别负责糖外排和内吸的糖转运蛋白ERDL6和TST2能协同调控液泡糖份积累，但ERDL6介导的葡萄糖外排是如何调控液泡内吸糖转运蛋白TSTs表达的潜在分子调控机制尚不清楚。2023年6月8日，该团队在发表题为“The SnRK2.3-AREB1-TST1/2 cascade acti­vated by cytosolic glucose regulates sugar accumu­lation across tonoplasts in apple and tomato”的研究论文，进一步阐明了ERDL6与TST2的协同调控液泡糖含量的分子机制(https://doi.org/10.1038/s41477-023- 01443-8)。研究发现，SnRK2.3蛋白激酶对ERDL6介导的液泡葡萄糖外排的响应是实现ERDL6与TST2糖转运蛋白协同调控的核心。ERDL6介导的液泡葡萄糖外排产生的胞质糖信号，通过诱导SnRK2.3蛋白激酶表达，来增加ABA信号通路AREB1.1/1.2转录因子第21位丝氨酸(Ser)的磷酸化水平，进而增强ABEB1.1/1.2蛋白稳定性及其转录激活能力。AREB1.1/1.2转录活性的增加，将进一步激活下游液泡膜糖内吸转运蛋白基因和的表达，从而增加果实糖含量。综上所述，该研究不仅阐明了两种功能不同的液泡糖转运蛋白协同调控果实糖分积累的分子机制，也将为解释园艺产业生产过程中适当的胁迫种植管理，提升果实糖度品质提供基本的理论遵循；也必将为园艺产业栽培、管理措施的改良提供新思路、新方法。■推荐人：廖生进，许勇

Cell | 霍乱弧菌通过形成生物被膜从猎物逆袭为人体免疫细胞的捕食者

环境中的细菌经常会遇到各种各样的捕食者，如噬菌体、其他细菌以及真核生物。为了生存，细菌演化出了复杂的防御机制，其中之一是形成生物被膜。一般认为生物被膜为细菌提供“避难所”，抵御噬菌体和捕食细菌。生物被膜在感染期间的保护作用的研究较多，但是，生物被膜与免疫系统之间相互作用的范围和机制尚不清楚。

2023年6月8日，德国马尔堡-菲利普大学的Knut Drescher团队在杂志上发表了题为“Biofilm formation on human immune cells is a multicellular predation strategy of”(doi: 10.1016/ j.cell.2023.05.008)的文章。他们通过研究霍乱弧菌和免疫细胞的相互作用，发现霍乱弧菌生物被膜在白细胞附近形成高浓度的毒素，以便杀伤免疫细胞。霍乱弧菌形成的生物被膜不仅是抵御入侵的“避难所”，更是攻克免疫细胞的“军事基地”。这颠覆了传统观点：免疫细胞不再是食物链顶端的“猎人”，细菌也不再是“猎物”。

为了探索霍乱弧菌与免疫细胞的相互作用，作者从人外周血分离白细胞，用野生型霍乱弧菌处理。他们发现：细菌迅速附着在免疫细胞表面，仅几个小时免疫细胞就几乎全部死亡。为了解霍乱弧菌如何与人巨噬细胞相互作用，作者用RNA测序鉴定了感染时显著上调的1577个基因。利用缺失突变发现，其中编码鞭毛和甘露糖敏感血凝素(mannose- sensitive hemagglutinin，MSHA)菌毛的基因是细菌在第1个小时内黏附巨噬细胞所必需的。其后的黏附取决于TC (toxin-coregulated)菌毛及其主要菌毛蛋白TcpA和分泌蛋白TcpF。研究分散过程中的不同基质成分发现：霍乱弧菌黏附在巨噬细胞表面需要鞭毛和MSHA菌毛或鞭毛和TC菌毛以及TcpF。

生物被膜的形成并不影响免疫细胞分泌和释放细胞因子，推测这可能有助于霍乱弧菌杀伤白细胞。缺失HlyA毒素的霍乱弧菌引起的巨噬细胞死亡明显减少，互补菌株能恢复杀伤表型，而其他毒素基因的敲除并未引起明显变化。这提示了生物被膜能增强霍乱弧菌在巨噬细胞表面附近形成高浓度的HlyA毒素，以杀灭巨噬细胞。HlyA毒素能引起巨噬细胞内容物外流，为细菌生长提供营养。为研究霍乱弧菌在定植和侵入上皮后能否在免疫细胞上形成生物被膜，作者构建了人类小肠上皮单层细胞和巨噬细胞的共培养模型。感染期间，霍乱弧菌突破上皮屏障后到达基底面，在巨噬细胞上形成生物被膜。这些生物被膜也具有由MSHA菌毛、TC菌毛和TcpF蛋白组成的基质。总之，该研究揭示了细菌通过形成生物被膜，从“猎物”变成了“捕猎者”的新范式。■推荐人：阿卜力米提·阿卜杜喀迪尔，谢建平

PNAS | 发现Nodal信号从尾至头方向上传播的时空屏障因子

对于公众而言，诸多生物在外形上的对称性似乎掩盖了它们体内很多脏器存在的不对称性(asymmetry)。其实，器官左右不对称的正确定位是其行使正常功能的物质和结构基础，例如左右对称性出错的“镜面人”往往伴随着先天性心脏病的高风险。已有的研究认为，在胚胎发育期的左右组织者(left-right organizer)的调控下，Nodal信号在侧板中胚层(lateral plate mesoderm，LPM)进行不对称的表达，随后从尾部向头部进行传播，调控着各个组织器官的左右不对称定位。近期，浙江大学徐鹏飞团队与白戈团队合作发表于的一项工作，以斑马鱼为研究模型，发现除了由Lefty等组成的抑制Nodal信号从左往右传播的经典的中线屏障外，还存在一个从尾部向头部方向上限制Nodal信号传播的新的时空屏障因子——Follistatin (2023年6月5日在线发布，doi:10.1073/pnas.2219649120)。该研究表明，Follistatin不仅确保了Nodal信号在LPM左右不对称表达的空间准确性，而且确保了其在前脑中表达的时间准确性。同时，这项工作还解答了斑马鱼左右不对称研究领域一个长久以来的疑惑，即LPM中Nodal信号与前脑Nodal信号为何存在不耦合性。■推荐人：孙永华