右美托咪定对脊柱手术患者围术期认知功能的影响

朱姝星 李惠洲 李昭 王亮 薛晓明 刘亚晴 刘欣 王秀丽 赵爽

我国老年糖尿病患数量者居世界首位,占全球老年糖尿病患者的1/4,>60岁人群患病率仍有随年龄增长的趋势[1]。2型糖尿病增加了>60岁人群轻度认知功能障碍和痴呆发生的风险[2]。随着经济的发展及医疗水平的提高,越来越多的脊柱疾病老年患者选择通过手术来减轻痛苦。糖尿病、术前认知功能状态均可在一定程度上影响患者术后认知功能的恢复。术后神经认知功能障碍与围术期相关创伤刺激诱发全身炎性反应(SIRS)相关[3]。右美托咪定可通过激动去甲肾上腺素能神经突触前膜上的α2受体,抑制去甲肾上腺素的释放,激活胆碱能抗炎通路。本研究评价单节段腰椎内固定术的糖尿病患者围术期认知功能的改变及右美托咪定对其的影响,为临床麻醉的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择河北医科大学第三医院行单节段腰椎内固定术糖尿病患者60例作为研究对象。按随机数字表法将患者随机分为右美托咪定复合麻醉组(D组)和常规麻醉组(C组),每组30例。已告知患者及其监护人相关研究内容,并签署知情同意书。2组患者一般情况相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般情况的比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①年龄60～75岁;②性别不限;③ASA分级Ⅰ～Ⅲ级;④围术期血糖控制良好的择期行单节段腰椎内固定术的糖尿病患者。

1.2.2 排除标准:①听力或语言障碍;②既往存在感染或免疫系统疾病病史;③严重肝肾功能不全病史;④右美托咪定过敏史;⑤近半年内有心脑血管不良事件发作史,包括心绞痛、心肌梗死、心肌梗死、脑卒中或短暂性缺血发作(TIA)症状发作。

1.3 方法

1.3.1 麻醉:患者入室后常规监测心电图(ECG)、血压(BP)、心氧(HR)、血氧饱和度(SpO2)和脑电双频指数(BIS)。局麻下行桡动脉穿测置管术,连续监测有创动脉血压,通过Vigileo/FloTrae系统监测血流动力学指标,进行目标导向容量治疗。麻醉诱导:建立外周静脉通路,静脉注射咪达唑仑(江苏恩华药业股份有限公司)0.05～0.15 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司)0.3～0.5 μg/kg、丙泊酚(西安力邦制药有限公司)1.0～1.5 mg/kg和顺式阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司)0.15 mg/kg。面罩通气,经口气管插管术后行机械通气,设置潮气量(VT) 6～8 ml/kg,通气频率10～12次/min,呼吸比(I∶E)为1∶2,吸入氧浓度60%,吸入氧流量2 L/min,调节通气参数,维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2) 35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。麻醉维持:丙泊酚50～150 μg·kg-1·min-1、瑞芬太尼0.1～0.4 μg·kg-1·min-1,维持HR 50～100次/min,心排血量(CO) 4～8 L/min,每搏量(SV) 60～100 ml/min,每搏变异度(SVV)<13%,心脏每博指数(SVI) 33～47 ml·min-1·m-2,心指数(CI)2.5～4.0 L·min-1·m-2,BIS值在40～60,平均动脉压(MAP)变化幅度不超过基础值的20%。间断静脉注射顺式阿曲库铵0.05～0.10 mg/kg维持肌松。术后行经静脉患者自控镇痛(PCIA),药物配制为舒芬太尼1.5～2.5 μg/kg混合雷莫司琼(华北制药股份有限公司)0.3 mg,0.9%氯化钠溶液稀释至100 ml,背景输注剂量2 ml/h,单次注射(PCA)剂量0.5 ml,锁定时间15 min。

1.3.2 干预药物:D组在给予常规诱导药物前15 min 静脉注射右美托咪定(扬子江药业集团有限公司)负荷剂量0.5 μg/kg 10 min,随后以0.5 μg·kg-1·h-1速率静脉输注至术闭前 30 min。C组给予等容量0.9%氯化钠溶液输注。

1.4 观察指标 (1)于术前1 d、术后1 d、30 d采用MMSE评分评价患者认知功能,由同一名对实验分组不知情的麻醉医师评定。参考文献[4],简易智力状态检查量表(MMSE)评分<23分或术后患者简易精神状态量表MMSE评分与术前比较≤2分或出现术后记忆力和专注力下降的临床症状,则诊断为术后认知功能障碍。(2)于麻醉诱导前30 min(T0)、手术结束(T1)、术后1 d(T2)时抽取外周静脉血样,高速离心后取上清液放置于-80℃冰箱保存,采用ELISA法(试剂盒购自杭州联科生物技术股份有限公司)检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、IL-10、CRP的浓度,同时使用血气分析仪(Nova pHOx血气分析仪,美国nova公司)测定血乳酸和血糖。采用ELISA法(试剂盒购自BIO Vendor)检测T0和T2血清中S100β浓度。所有检测严格按照试剂盒及仪器使用说明书进行,且由专人负责质控。(3)记录术中用药情况(包括丙泊酚、瑞芬太尼、循环不稳定时需用血管活性药物维持、液体容量治疗)、苏醒时间、拔管时间和住院时间。

2 结果

2.1 2组患者手术前后MMSE评分比较 2组术前1 d MMSE评分比较,差异无统计学差异(P>0.05)。与术前1 d比较,术后1 d D组与C组患者MMSE评分均下降,且D组评分较C组高(P<0.05);术后30 d MMSE评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者手术前后MMSE评分比较 n=30,分,

2.2 2组患者术后认知障碍发生率比较 D组患者术后1 d出现认知功能障碍3例,认知功能障碍发生率为10%;C组患者出现认知功能障碍8例,认知功能障碍发生率为26.67%,D组患者认知功能障碍发生率明显低于C组(P<0.05);术后30 d认知功能障碍发生率组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者术后认知障碍发生率比较 n=30,例(%)

2.3 2组患者各时间点乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP浓度比较 与T0比较,2组在T1的血乳酸、血糖、IL-10浓度明显升高(P<0.05),TNF-α、IL-6、CRP的浓度差异比较无统计学意义(P>0.05);在T2的TNF-α、IL-6、IL-10以及CRP浓度显著升高(P<0.05),血乳酸、血糖差异无统计学意义(P>0.05)。同一时间点血乳酸、血糖以及CRP浓度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。D组患者T2的TNF-α、IL-6浓度显著低于C组,差异有统计学意义(P<0.05);D组IL-10浓度升高显著高于C组(P<0.05),差异有统计学意义。T0与T1的TNF-α、IL-6以及IL-10浓度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者各时间点乳酸、血糖、TNF-α、IL-6、IL-10和CRP浓度比较

2.4 2组患者术中及术后情况比较 与C组比较,D组患者丙泊酚和瑞芬太尼的用量减少(P<0.05),2组患者其余术中相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后随访均未见不良事件发生。见表5。

表5 2组患者术中及术后情况比较

2.5 2组患者手术前后血清中S100β浓度比较 T0的S100β浓度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与T0比较,D组和C组在T2的S100β浓度均升高(P<0.05),D组患者S100β水平较C组明显降低(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者手术前后血清中S100β浓度比较

3 讨论

腰椎间盘突出是中老年患者常见的退行性病变,糖尿病是中老年患者常见疾病,即使无明显的脑血管损伤,糖尿病相关的胰岛信号转导异常、高血糖、慢性低度炎症等,也都与痴呆的发病机制相关[2]。在针对66～90岁社区人群、中位数为5年的随访中,糖尿病、不良的血糖控制状态、较长的糖尿病病程与较差的认知转归相关[5]。术前存在的认知障碍、代谢紊乱反映了患者的基线脆弱性,是发生术后谵妄的危险因素[6]。本研究采用MMSE评估患者认知功能状态,最高分为30分,分数越低,表明认知状态越差,<25分则可认为存在认知障碍。本研究中,糖尿病患者MMSE评分术后1 d明显降低,且部分患者出现术后认知功能障碍,术后30 d,少部分患者仍存在认知功能障碍,但MMSE评分较术前比较无差别。

术后神经认知障碍的发生可能与围术期神经炎性有关[7]。单节段腰椎内固定术手术时间长,出血多,创伤大。手术解剖及相关创伤可激活固有免疫系统,驱动NF-κB介导的促炎细胞因子的转录,TNF-α等促炎介质大量产生,血脑屏障通透性增加,激活小胶质细胞和星形胶质细胞引发神经炎症[3]。在促炎介质释放的过程中,机体可通过代偿机制产生IL-10等各种内源性抗炎介质,拮抗炎性反应,维持促炎与抗炎反应间的动态平衡。S100β是公认的可反映神经损伤的生物学标记物[7],有文献表明其在血清中的水平与2型糖尿病患者的认知功能有关[8]。本试验中,糖尿病患者术后1 dTNF-α、IL-6以及IL-10水平上调,血清S100β浓度较术前升高,提示其术后炎性反应增强,可能与认知功能障碍的发生相关。

围术期应用右美托咪定可降低成年患者术后谵妄的发生率[9]。术后谵妄属于术后较为严重的认知功能障碍,右美托咪定可降低术后谵妄的发生,表明其对术后认知可能存在一定的益处,故本研究选择右美托咪定复合麻醉作为影响术后认知的麻醉因素进行探讨。手术创伤等伤害性刺激可引发机体应激,激活蓝斑-交感-肾上腺髓质系统,释放儿茶酚胺,通过兴奋α受体抑制胰岛素的分泌、兴奋β受体促进胰高血糖素的分泌;激活下丘-脑垂体-肾上腺皮质激素系统分泌糖皮质激素,进而升高血糖。本试验中,糖尿病患者在手术结束时血糖升高,表明其处于应激状态。感染、大手术、创伤等强烈应激原诱发机体产生的快速防御反应称为急性期反应。急性期反应时,CRP呈现升高趋势,这与上述结果一致。右美托咪定,通过激活中枢及外周的α2受体产生镇静、镇痛作用,减少术中全麻药物及阿片类药物的用量。全麻药物与阿片类药物是与术后谵妄相关的围术期可调节因素,较少的全麻药物及阿片类药物可降低术后谵妄的发生[10]。在本研究中,2组以BIS为指导,右美托咪定复合麻醉组的丙泊酚及瑞芬太尼的用量均低于对照组,且患者术后1 d的认知状态明显优于对照组。这与Hu 等[11]研究结果一致。此外,右美托咪定可抑制交感神经活动,激活胆碱能抗炎途径。一项评价右美托咪定对创伤性大鼠神经炎性反应的影响的基础实验表明,右美托咪定可减轻神经炎性反应,缓解神经功能障碍[12]。本研究中,围术期应用右美托咪定可降低患者术后1 d的TNF-α、IL-6水平,升高IL-10,这与Duan等[9]所进行的系统性综述与meta分析结果相一致。右美托咪定复合麻醉组患者术后第1天血清S100β浓度低于对照组,且该时期认知状态整体优于对照组。本研究表明右美托咪定可在一定程度上减轻糖尿病患者单节段腰椎内固定术后的炎性反应,改善其认知功能。

Turan等[13,14]认为,围术期应用右美托咪定并不能明显改善老年患者术后认知,这可能与其所纳入研究对象年龄大、右美托咪定用药剂量和时间、且未给予负荷剂量有关。本试验使用负荷剂量给药法,提前达到稳态血药浓度,可更充分地发挥右美托咪定的优势。因此,右美托咪定复合麻醉可在一定程度上改善术后认知,这与多篇报道结论[10,15]一致,右美托咪定可通过减少阿片类药物用量、降低神经炎性水平改善糖尿病患者术后认知功能。

本研究不足之处在于:(1)本研究为单中心、小样本试验,其观点有待多中心、大样本临床随机试验的验证;(2)本研究仅评价该麻醉因素对单节段腰椎内固定术糖尿病患者术后认知的效果,其对于行其他手术类型的糖尿病患者的认知功能,尚有待进一步研究;(3)糖尿病患者的认知损伤通常与额叶及执行能力相关,而MMSE评分量表对其并不敏感[2],基于客观条件的限制,笔者未选择使用Z值计分法判断术后认知功能障碍,这可能会遗漏部分术后认知损伤患者。

综上所述,择期行单节段腰椎内固定术的糖尿病患者术后认知功能可出现一定程度的下降。右美托咪定复合麻醉可在一定程度上改善期早期的认知功能,可能与其减轻应激,抑制神经炎性反应有关。