腹部推拿的神经生物学机制研究进展

李进阳 李华南 唐景潇 吴秋君 张海宁 王金贵

腹部推拿属于中医传统疗法,多运用特定手法作用于腹部以预防和治疗疾病。孙思邈言:“以粉摩腹上数百遍,则食易消,大益人,令人能饮食,无百病。”腹部推拿发展历久弥新,形成了津沽脏腑推拿、长白山通经调脏手法、揉肚疗法等多个流派[1],在国外研究也取得了长足进步[2]。腹部推拿直接作用于中焦脾胃,以治疗脏腑功能导致的内科疾病多见,近年来,诸多临床研究及动物实验表明,其疾病谱逐渐扩大,在诸多疾病的治疗中发挥重要作用。本文对近二十年来腹部推拿治疗疾病的神经生物学机制进行整理,以期对该疗法的进一步发展提供依据。

1 腹部推拿通过调节神经递质水平治疗疾病

1.1 单胺类神经递质

单胺类神经递质属于中枢神经系统中最重要的神经递质组之一,在调节机体各系统功能及建立人脑—身体整合方面发挥重要作用[3]。

多项研究表明,腹部推拿可通过调整单胺类神经递质水平发挥作用。高建辉等[4]实验发现,摩腹手法可影响睡眠剥夺大鼠觉醒中枢的部分单胺类神经递质,调节其脑内5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和食欲素A(Orexin-A)的水平,从而降低觉醒中枢对大脑皮质的兴奋作用,以达到调节睡眠和觉醒状态的作用。骆雄飞等[5]以摩腹法作用于广泛性焦虑症模型大鼠,发现该疗法可调节大鼠情感环路核团组织中谷氨酸(glutamic acid,Glu)的浓度变化,认为摩腹法可调节情感环路的结构与功能。谭涛等[6]应用通脉调神腹部推拿法治疗失眠,发现该疗法可升高血5-HT、降低NE,且与心理健康症状自评量表、匹斯堡睡眠质量指数量表呈现相关性。刁美玲[7]在针刺基础上加用腹部推拿,观察对非痴呆型血管性认知功能障碍患者的干预作用,发现联合治疗对提高5-HT值及改善患者认知功能等方面更为显著。海兴华等[8]以腹部推拿治疗心脾两虚型广泛性焦虑症患者,观察到该疗法可使其5-HT含量降低,且远期疗效更佳。马鑫文[9]实验结果表明,腹部推拿可调节慢传输型便秘大鼠血浆一氧化氮(nitric oxide,NO)及5-HT水平,并使结肠组织中5-HT3受体及5-HT4受体水平升高,进一步增加粪便含水量,以缓解疾病状态。

1.2 肽类神经递质

神经肽为存在于神经组织的生物活性肽,参与神经系统各项信息传递和功能调节。部分肽类双重分布于胃肠道与神经系统,形成脑-肠互动双向通路的共同神经递质,统称为脑肠肽。

腹部推拿可同样调节神经肽类物质以改善临床症状。张野等[10]使用振腹环揉法干预原发性失眠大鼠,发现该疗法可调节其下丘脑中P物质(substance P,SP)、甘丙肽(galanin,GAL)及β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)的含量,认为腹部推拿可通过调节脑肠肽改善大鼠失眠症状。张红石等[11]进一步研究腹部推拿对失眠患者的疗效机制,发现治疗后,血清中SP、脑啡肽(enkephalin,ENK)含量降低,神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)含量增高。崔瑾等[12]以腹部推拿干预单纯性肥胖模型大鼠,发现可抑制下丘脑NPY表达,减少其在中枢或者外周的合成和分泌,以达到改善脂代谢的作用。海兴华等[13]研究发现,腹部按摩可提高胃黏膜损伤大鼠结肠及下丘脑胃泌素(gastrin,GAS)、NPY含量,认为腹部推拿作用于大鼠腹部后,可以对中枢神经系统起到调控作用,验证了脑—肠轴的存在。王金贵等[14]实验结果显示,SP和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)功能改变可导致便秘型肠易激综合征的发病机制,腹部推拿在干预模型白兔中,可使其结肠组织中SP表达升高,VIP水平降低;张玮等[15]进一步探究腹部推拿对肠易激综合征模型家兔脑肠肽含量的干预作用,观察到腹部推拿可有效改善结肠组织以及脑中降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)的表达水平,该团队通过临床观察,进一步验证该结论[16]。黎其通[17]以摩腹法干预脾虚模型家兔,发现摩腹法对血清胃动素(motilin,MOT)含量具有双向调节作用,与操作频率有关。徐昭[18]发现腹部推拿可将慢性疲劳综合征患者MOT上调至正常范围,其他研究者在临床中治疗老年功能性便秘[19]、老年胃轻瘫[20]时均得出同样结果。

2 腹部推拿通过调节神经炎性反应治疗疾病

神经炎性反应是多种神经退行性疾病的重要特征,神经元及胶质细胞在受到异常刺激、感染或损伤情况下被激活,并释放多种氧化剂,导致炎性细胞因子水平升高[21]。

腹部推拿可通过调节细胞炎性因子,达到治疗疾病的作用。骆雄飞[22]观察摩腹力学刺激对肠易激综合征大鼠神经系统的影响,发现可减少促炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的分泌,并调节结肠组织肥大细胞数和线粒体数,以降低内脏敏感性。海兴华等[23]发现,腹部推拿可降低乙醇性胃黏膜损伤模型大鼠的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6含量,以促进其黏膜损伤修复。研究发现,腹部推拿可协助调节小儿再发性腹痛患者TNF-α的水平,进而改善胃动力,减轻炎症反应,较少腹痛发作[24]。荣英蕊等[25]发现,腹部推拿可降低非酒精性脂肪肝患者TNF-α、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)水平,以减轻肝脏炎症反应并缓解肝损伤。高天姣等[26]对肥胖2型糖尿病胰岛素抵抗模型大鼠使用腹部推拿手法,发现可改变炎症因子TNF-α、IL-6的表达水平,认为与调控SIRT1、PGC-1α信号通路有关,并进一步调控糖脂代谢及胰岛素分泌信号的转导,改善胰岛素抵抗。张晓林等[27]研究显示,推拿法作用单纯性肥胖症模型家兔腹部,可影响TNF-α、IL-6释放,进而阻断脂肪炎性细胞因子的分泌,改善脂肪细胞形态变化。刘俊昌等[28]发现,摩腹法能够通过影响焦虑型睡眠障碍大鼠血清白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、IF-6、TNF-α的浓度变化,从而起到改善睡眠的作用。胡小梅[29]以针刺运动疗法联合腹部手法治疗急性腰扭伤,发现在调节血清TNF-α、IL-6及临床症状方面,较单纯针刺疗效更优。

3 腹部推拿通过调节应激反应治疗疾病

3.1 下丘脑—垂体—肾上腺轴

应激反应引起自主神经及神经内分泌活动改变,其中,下丘脑—垂体—肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴激活及由此引起相关物质分泌增加是应激反应的最重要特征,大多数应激障碍类疾病病理基础与HPA轴关系密切[30]。

马尚清等[31]观察摩腹对雄性去势大鼠皮质醇(corticosterone,CORT)的影响,认为该疗法对病理状态下的HPA轴分泌可起到调节作用,提出临床可将摩腹法作为改善男性更年期症状的保健手法。潘明柱等[32]以腹部推拿疗法干预慢性疲劳综合征模型大鼠,发现实验组大鼠血清中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)及CORT的表达水平趋于正常,认为腹部推拿可调节HPA轴亢奋状态及相关递质表达,进而促进病情恢复。王鹤等[33]研究表明,2型糖尿病大鼠存在HPA基础功能亢进,振腹疗法可降低其肾上腺CORT及下丘脑CRH浓度,进一步调节HPA轴活性。张海蛟等[34]研究证实,腹部推拿可改善2型糖尿病合并抑郁患者HPA轴亢进状态,降低其CORT水平,以调节患者不良情绪状态。

3.2 氧化应激反应

抗氧化反应系统不足时导致自由基增多,发生氧化应激反应,大脑因结构功能特殊而更容易受到氧化应激影响,进而对神经系统产生负面影响,神经系统正常功能发挥涉及抗氧化过程[35]。

氧化应激状态时,机体可产生大量特异性的氧化应激代谢产物,腹部推拿可调控抗氧化酶系统相关物质及代谢产物。卢燚等[36]以腹部推拿治疗肝郁脾虚型慢性疲劳综合征,发现可调节外周血丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、过氧化脂质(lipid peroxides,LPO),证实慢性疲劳综合征存在氧化应激情况,且腹部推拿可调节体内堆积的氧自由基、调节代谢水平,以减轻疲劳程度,认为该疗法具有抗氧化应激作用,且与方药联用后疗效更为显著。郭丹羽[37]设立对照组为光疗治疗新生儿黄疸,治疗组联合腹部推拿,发现联合使用可明显提高血清对氧磷酶(paraoxonase,PONI)水平,降低反应性代谢产物MDA氧化应激水平,认为该疗法可影响机体的氧化和抗氧化能力。

4 腹部推拿通过调控神经系统营养因子及基因蛋白表达治疗疾病

4.1 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是脑内含量最多的神经营养因子,其主要作用是保护中枢和外周神经细胞及促进其损伤后再生,调节细胞增殖分化,并与其他神经递质相互调节发挥作用[38]。

有研究者[39]研究腹部推拿对慢性疲劳综合征的生物学机制,发现干预后模型大鼠海马区的BDNF表达水平升高,认为腹推可通过调节BDNF信号途径及环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)mRNA关键分子的表达,促进应激损伤海马神经源的恢复。

4.2 胶质细胞源性神经营养因子

胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)对脑起着重要保护作用,保护神经元免受氧化应激,在精神疾病的发生、发展机制中承担重要角色[40],且研究发现,存在于肠道神经系统的GDNF影响机体的肠道屏障调节[41]。

祁赛[42]采用摩腹方法干预便秘型肠易激综合征大鼠,结果表明,摩腹可上调GDNF蛋白及蛋白激酶B的表达,进而调整肠神经胶质细胞超微结构,改善肠活动效应指标,进而对疾病产生影响。有学者[43]同样以肠易激综合征大鼠为干预对象开展研究,发现持续按摩腹部可上调GDNF和蛋白基因产物9.5(protein gene product 9.5,PGP9.5)表达,并调控磷酸肌醇3-激酶信号通路(PI3k/Akt),以进一步改善模型大鼠的肠道转运和内脏超敏反应,缓解临床症状。

4.3 其他神经系统基因蛋白表达

此外,腹部推拿疗法还可调节多种神经系统蛋白表达。海兴华等[13]以腹部推拿干预胃黏膜损伤大鼠,并以免疫组化及Western Blot方法检测下丘脑c-fos蛋白的表达,均显示治疗后其表达被显著下调,并进一步刺激下丘脑释放肠三叶因子(intestinal trilobe factor,ITF)入血,经血液循环作用于胃黏膜并促进损伤修复。李华南等[44]观察腹部推拿对慢性疲劳综合征模型大鼠的干预作用,发现腹推可降低模型大鼠海马区细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)蛋白表达;潘明柱等[32]进行进一步研究,并以免疫组织化学法进行检测,发现该疗法还可调节慢性疲劳综合征大鼠海马组织中FK506结合蛋白(FK 506 binding proteins,FKBPs)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptors,GR)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR)阳性表达率明显升高,认为该疗法可通过下调相关蛋白的表达水平以抑制神经细胞凋亡,并促进海马神经功能重塑。谢楚异[45]运用分子生物学方法探究摩腹抗抑郁的作用机制,以摩腹法干预抑郁模型大鼠后,发现其皮质区鸢尾素蛋白表达有上升趋势。郅晓宇等[46]以振腹环揉法干预失眠模型大鼠,发现腹部推拿升高了下丘脑中GAL、SP的蛋白表达量,并调节小肠中GAL蛋白表达量降低、SP蛋白表达量升高,改善失眠大鼠睡眠状态及肠道蠕动,进一步验证腹部推拿干预机制存在脑肠互动现象。

5 腹部推拿通过调节神经元活性及代谢产物治疗疾病

神经元活动时产生代谢产物,可反应神经元的活性,N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartic acid,NAA)即为中枢神经系统的一种特定代谢产物[47]。

骆雄飞等[5]以摩腹法治疗广泛型焦虑症大鼠,并采用液相色谱-质谱联用技术检测其情感环路中海马组织与皮质组织神经元代谢产物的相对浓度,并以肌酸(creatine,Cr)作为参照物,发现NAA/Cr、Glu/Cr比值得到调节,认为摩腹法可调节情感环路的结构和功能。张红石[48]研究腹部推拿对心脾两虚型原发性失眠的影响,以半定量分析法测定下丘脑相关物质,发现经腹部推拿治疗后,NAA含量升高、胆碱复合物(choline complex,Cho)有升高趋势,且NAA/Cr与匹兹堡睡眠质量指数呈线性负相关,表明腹部推拿可提高下丘脑区神经元活性,改善下丘脑功能,与失眠患者睡眠状况改善呈正相关。此外,高建辉等[49]以摩腹法干预原发性失眠大鼠并进行机制探讨,发现摩腹可能具有抑制大鼠下丘脑Orexin能神经元活动的作用,以改善失眠症状。

6 讨论

通过文献整理研究发现,近年来有关腹部推拿的相关研究已取得一定进展,尤其是在消化系统及神经系统方面研究较多。腹部推拿是多靶点的整体调节,不仅作用于神经递质、神经炎性反应、营养因子及基因蛋白,也通过对应激状态、神经元活性及代谢产物的良性调控来发挥效应,其调节作用更加安全可靠。

目前,腹部推拿已在临床上展示出独特优势,具有广阔的发展前景。下一步应在前期研究基础上从以下几点进一步深入研究:(1)完善腹部推拿量-效机制研究,即探讨腹部推拿手法不同层次、不同频率干预下的机制作用;(2)探明腹部推拿与疾病不同中医证型时的作用机制,以提高临床疗效;(3)利用现代生物学技术检测不同脑区及不同性质的神经递质含量,并与症状评分建立相关性分析,深入探讨相关神经生物学机制。