超声监测宫颈长度预测单胎妊娠早产的研究进展*

柯宇莉,魏玉梅

(北京大学第一医院妇产科,北京 100032)

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)将早产(preterm birth,PTB)定义为妊娠不足37周分娩,近年来大多数国家的早产率呈上升趋势[1],目前全球早产率约为11%[1]。自2016年二胎政策开放后,我国的早产率呈上升趋势,2018年早产率约为6.4%[2],自发性早产约占早产的29.5%。早产是儿童死亡的主要原因,每年约有100万新生儿死于早产,妊娠25周前出生的儿童在出院前的死亡率约为40%,约45%的幸存者有中度至重度残疾,而妊娠32周后出生的儿童存活率高达98%[3]。因此,早产的预测和预防尤为重要。但临床上尚无较好的早产预测方式,目前常用的预测方式为超声监测宫颈长度。

1 早产的发生机制

目前早产的主要发生机制为基因遗传、炎症免疫及精神心理机制。全基因组测序研究表明,3个基因(EBF1、EEFSEC和AGTR2)与早产显著相关[4]。感染、无菌性炎症、免疫细胞紊乱、正常阴道微生物菌群的破坏均可导致免疫炎症系统失衡,产生各种炎症因子及炎性分泌物,导致早产的发生[5]。孕期有过度压力、焦虑、抑郁等精神心理问题的孕妇,可能通过神经内分泌、免疫等系统改变导致早产的发生,且孕妇的心理压力越高,早产的风险越高[6]。早产是多种因素共同作用的综合征,随着研究技术的进步,越来越多新的发病机制被发现,有望为制定新的临床干预措施提供精准的理论支持。

2 早产的危险因素

人口统计学因素、妊娠相关因素、产科相关因素均为早产的危险因素,包括高龄、肥胖、种族、精神因素、吸烟、教育、经济等社会因素,妊娠期阴道出血、细菌性阴道炎等妊娠相关因素,妊娠间隔、早产史及宫颈缩短等产科相关因素,其中宫颈缩短是一个重要的早产风险因素,且常作为预测早产的重要指标。

3 经阴道超声监测宫颈长度

3.1 短宫颈的定义 Blondel等首次提出将宫颈长度<25mm(第10百分位数)作为短宫颈的阈值,其预测35孕周前早产具有显著性(相对危险度6.19,95%置信区间3.84～9.97)[7],以25mm为阈值,孕34周、30周、26周前自发性早产患者的短宫颈发生率分别为15.8%、37.5%、100%[8]。

3.2 测量宫颈长度的方式 经阴道测量宫颈长度是宫颈成像的标准,指检和经腹超声测量高估了宫颈的实际长度,且观察者差异较大。研究表明[9],经阴道超声测量宫颈管长度<25mm的妇女,经腹超声测量长度平均长8mm,因此,目前临床上以阴道测量为标准。但也有研究[10]认为,在低危患者中经腹测量存在应用价值,其测量值<29mm时与经阴道测量<25mm时筛查价值相似。

3.3 宫颈长度筛查 目前超声测量宫颈长度是临床上普遍使用的早产筛查方式,进行常规超声时同时进行,女性接受度高,且经阴道超声测量宫颈长度提高了测量的准确性和可重复性。有研究[11-12]表明,短宫颈与早产之间存在密切的关联,但对早产低危风险患者的筛查成本高、效益低,在早产低危风险的女性中检测出一个自发性早产(<33周)患者所需筛查数量至少是高危风险女性的5倍(低危女性 vs 高危女性:843 vs 161),因此对于短宫颈的普遍筛查仍存争议。

4 经阴道超声监测宫颈长度预测早产

4.1 经阴道超声测量宫颈长度预测早产的价值 一项系统性回顾[13]研究报道,经阴道超声测量孕中期宫颈长度对筛查自发性早产有较高的特异性(>90%)和阳性似然比(>5甚至常>10),在2项低风险队列研究中短宫颈的敏感性和特异性都较高(>80%、>90%),且有非常高的阳性似然比(116、33.7)和良好的阴性似然比(0.19、0.13)。高危人群中,1项研究(以20mm为阈值)预测<34周的自发性早产,敏感性和特异性较高(83.3%、86%)。最近一项meta分析[14]也报道了单胎妊娠妇女于孕25周前测量宫颈长度(以20mm为阈值),预测孕32周前早产的阳性似然比为3.18～4.10,阴性似然比为0.75,而预测孕34或35周前早产的阳性似然比为4.31～13.38,阴性似然比为0.65～0.80。

一项多中心随机对照研究[15]表明,宫颈长度与自发性早产存在负相关,宫颈长度<25mm与自发性早产妊娠结局<28周、<34周及<37周均相关,其中预测28周前早产的受试者曲线下面积(area under the cure,AUC)达到0.82。北京大学第一医院的一项大样本研究中[16],孕22～24周筛查宫颈长度<30mm、<25mm、<15mm患者的早产风险分别是宫颈长度≥30mm患者的5.2倍、11.1倍和13.8倍。

4.2 宫颈变化对早产的预测价值 宫颈长度随着妊娠时间推移逐渐缩短,以宫颈缩短程度替代单纯宫颈长度时,孕期宫颈长度变化率能有效预测早产,孕期宫颈长度缩短率<15%、15%～29.9%、30%～60%、>60%时,其早产率分别为0%、9%、20%、32%[17]。缩短幅度大于30%妇女的早产风险明显增加,对该类人群应加大观察力度,警惕早产发生。研究发现,超声提示宫颈缩短患者(<20mm)出现早产症状时,宫颈管长度缩短>10mm,其早产风险增加,使用宫颈长度缩短>10mm作为早产预测的指标,敏感性为47.8%,特异性为83.9%,阳性预测值为21.2%,阴性预测值为94.7%。但也有研究认为,单次宫颈长度测量比宫颈长度随时间的变化更能预测早产,仍需更多的研究证实。

超声测量宫颈长度对早产的预测能力得到了普遍的认可,但对于测量宫颈的时机、定义短宫颈的阈值并没有统一。meta分析[14]中测量宫颈长度的孕周为妊娠12～30周,而短宫颈的界值更是多达20余种,目前临床上最常测量的时机是孕中期,测量界值为25mm(第十百分位),通过宫颈长度对患者制定个体化的治疗(孕酮或宫颈环扎等)。由于短宫颈的发病率较低,单纯依靠宫颈长度及其变化预测早产,总体预测效率并不高,因此,将多种早产相关的因素与宫颈长度相结合,以期提高对于早产的预测。

5 超声监测宫颈长度结合其他因素预测早产

5.1 既往产科史 一项联合宫颈长度与产科史的前瞻性研究发现[19],仅纳入宫颈长度预测自发性早产(<28周、28～30周、31～33周、34～36周)的AUC分别为0.903、0.816、0.784、0.617;增加产科史后AUC分别为0.919、0.836、0.819、0.650,因此认为产科史联合宫颈长度能提高自发性早产的预测力。

5.2 胎儿纤维链接蛋白(fetal fibronectin,fFN) 在所有妊娠妇女的宫颈和阴道分泌物中均可检测到fFN。有研究表明[20],定量fFN检测预测妊娠<34周早产的AUC为0.78(95%CI为0.73～0.84),而定性检测AUC仅有0.68(95%CI为0.63～0.73),认为定量测试可提高自发性早产预测的准确性。研究发现[21],单独使用fFN或宫颈长度预测早产的AUC分别为0.59、0.67(95%CI为0.56～0.62,95%CI为0.64～0.70),两者联合预测早产的AUC为0.67(95%CI为0.64～0.70),即宫颈长度较fFN对早产的预测性强,但两者联合不能增加自发性早产预测的准确性。

5.3 宫颈弹性成像技术 宫颈弹性成像是指通过评估组织的应变率等对宫颈的弹性和硬度进行评估。一项meta分析中[22],宫颈弹性成像预测早产的总灵敏度为0.84(95%CI为0.68～0.93),特异性为0.82(95%CI为0.87～0.93),AUC为0.90(95%CI为0.87～0.93)。宫颈弹性成像是一种可靠的预测自发性早产的方式。通过宫颈弹性成像技术联合宫颈长度预测自发性早产[23],结果显示联合预测提高了对于自发性早产的预测力(AUC为0.98,95%CI为0.97～0.99,P<0.001)。

5.4 阴道炎症因子 炎症反应是早产的发生机制之一,羊水中的炎症因子水平升高可有效预测患者的早产,但获取羊水中的炎症因子需进行有创操作,因此研究者选用宫颈阴道液中的相关炎症因子作为非侵入性的替代方案。研究发现[24],宫颈阴道液中的IL-6、IL-8可预测7d内的自发性早产,当单独作为预测因素时,AUC分别为0.635、0.738,预测效果一般,但当IL-8联合宫颈长度(以21mm为阈值)共同预测时,AUC为0.862(特异性92.8%,灵敏度56.4%),很大程度地提高了对早产的预测能力,但因敏感性较低,目前未应用于临床,仍在进一步研究中。

5.5 羊水絮状回声(sludge) 研究发现[25],孕期超声提示有sludge的患者自发性早产率为66.7%,而无sludge的患者自发性早产率为27.0%,差异有统计学意义(P=0.002);单独应用短宫颈或sludge预测自发性早产的敏感性分别为34%、37.5%,两者结合预测早产的敏感性为56%,能有效地提高预测的敏感性(P=0.000)。

6 总结和展望

目前关于自发性早产的预测仍无很好的临床应用方案,经阴道超声筛查是易进行的无创筛查方式,单独的宫颈测量及宫颈的变化都对早产有较好的预测性。监测宫颈长度,更重要的是对短宫颈的患者进行个体化治疗,以改善妊娠结局。研究证实[26-27],阴道使用孕酮能减少短宫颈患者(<25mm)34周前早产的发生率(OR=0.45,95%CI为0.24～0.84),宫颈环扎术能显著减少37周前早产的发生(平均RR=0.80,95%CI为0.62～0.95)。基于中国人群的研究表明[28-29],短宫颈(以<25mm为阈值)的发病率约为(24周前)0.45%～1.72%,且大部分患者并未发生早产,将宫颈长度联合其他预测因素进行预测,一定程度上能增加早产的预测性,但目前仅做研究报道,需更多的研究数据支持。国际上对于测量宫颈长度的时间、短宫颈的阈值目前并没有统一的定义,并且各研究预测早产的妊娠结局也存在差异,有待在后续研究中建立统一的标准,建立预测性更好的模型,以降低早产率,改善母婴预后。