心脏收缩力调节器治疗慢性心力衰竭的进展

何姗姗 郭雨龙 郭金锐 郭涛

心脏收缩力调节器（CCM）是治疗心力衰竭（心衰）的新器械，已被证实可增强心衰患者的心肌收缩力，改善心功能，逆转心肌重构。目前全球使用CCM 的患者超过6 000 例，我国第一台CCM 于2014 年12 月在中国医学科学院阜外医院植入[1]。

1 CCM概念及工作原理

CCM 来自于美国Impulse Dynamics 公司的OPTIMIZER 系统，由Shlomo Ben-Haim 教授发明，第一代Optimizer 于2001 年1 月被批准上市，为4 根导线设计，电池一次性持续使用时间为6～8 个月。第二代Optimizer Ⅱ采用3 根导线植入。第三代Optimizer Ⅲ于2004 年3 月被批准上市，电池可以无限充电[2]。第四代Optimizer Ⅳ于2013 年在欧洲首次使用，其尺寸缩小。2021 年，第五代Optimizer Smart 被批准上市，Optimizer Smart 仅需要2 根导线，且可用于心房颤动（房颤）患者。第六代超小型CCM 和第七代兼有埋藏式心律转复除颤器（ICD）功能的CCM 已进入上市前研究。兼有ICD 功能的CCM 将ICD 和CCM 组合到同一系统中，仅有1 个脉冲发生器、1 根起搏导线和1 根ICD 导线，独特的双电池设计结合充电技术可使CCM 的使用时间长达20 年[3]。

Optimizer Smart 系统通过2 根导线调节心脏收缩力，其工作原理是在心肌绝对不应期发放双向强刺激（电压7.5 V，脉宽5 ms，4 个脉冲共历时20 ms），一过性增加跨膜钙离子（Ca2+）内流，进而改善心肌收缩强度及效率，提高每搏输出量，改善血流动力学，纠治收缩性心衰，但不增加耗氧量[2]。该系统由3 个主要组件构成：Optimizer Smart 植入式脉冲发生器、程控器和充电器。脉冲发生器大小与ICD 脉冲发生器相似，可通过体外程控仪进行参数设置，释放的能量是标准起搏信号的50～100 倍；脉冲发生器电池是可充电的锂电池，每次充电90 min（每周充电1 次）。CCM 每次工作1 h，每天工作5～7 h，工作时间间隔至少2.5 h。CCM总时长20 ms 的双相直流方波电刺激只在感知QRS波30 ms后的心室肌绝对不应期发放（见图1），不会导致心律不齐。

图1 CCM工作方式

2 作用机制

2.1 影响心肌细胞中的Ca2+转运

CCM 导致细胞质Ca2+瞬态幅度增加的机制为：（1）CCM 通过激活 ryanodine 受体（RyR）使RyR 开放增加，RyR 的开放持续时间增加，但不会在舒张期耗尽肌浆网（SR）中的Ca2+。RyR 通过与肌钙蛋白C（TnC）结合，刺激心肌收缩和（或）增加电导率[4]。（2）CCM 促使电压依赖性L 型钙通道（LTCC）表达增加和（或）再激活，增加心肌细胞Ca2+内流和SR 中Ca2+负荷，延长动作电位持续时间。（3）CCM 通过肌膜Na+/Ca2+交换器（NCX）增加Ca2+瞬时内流，双相 CCM 脉冲通过NCX 使Ca2+反向转运，增加Ca2+内流，并导致SR的二次Ca2+负载[5]。（4）CCM 增加受磷蛋白磷酸化钙ATP 酶，使细胞内Ca2+水平增高，增强心肌收缩力[6]。见图2。

2.2 改善心肌纤维化，逆转心脏重构

长期CCM 治疗可减少心肌基质金属蛋白酶（MMP）的表达，减轻心肌纤维化程度。Imai 等[6]给予慢性心衰犬3 个月CCM 治疗，发现CCM 使刺激位点附近及远离刺激位点心肌组织中的纤维化比例降低，心肌细胞横截面积减小，提示长期CCM治疗可改善心肌重构。张飞飞等[7]通过升主动脉根部套扎法建立兔慢性心衰模型，观察CCM 对慢性心衰兔心肌纤维化的影响，发现CCM 可下调慢性心衰兔心肌组织中MMP-2、MMP-9、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，降低心肌组织中胶原纤维沉积。

2.3 调节功能性蛋白表达，逆转胎儿基因型表达

CCM 可上调心衰患者心肌组织中微小RNA（miRNA）-133 的表达水平[8]，抑制心肌细胞肥大，Shan 等[9]研究表明，miRNA-133 可调节狗心房成纤维细胞中靶蛋白转化生长因子-β1（TGF-β1）水平，抑制心肌纤维化。CCM 可恢复S100 钙结合蛋白A1（S100A-1）活性，增加其表达水平，调节心肌细胞Ca2+转运[10]，增强肌丝滑动收缩，减少细胞凋亡及抑制心肌重构。

在患有心衰的动物中长期使用CCM，可使心肌胎儿基因表达反向重构为正常成人的基因表达。Butter 等[11]测试CCM 信号在顺序打开、关闭各3 个月后，对心衰患者心肌基因表达的影响，发现CCM 治疗后患者A 型和B 型利钠肽、p38 丝裂原活化蛋白激酶及p21 Ras 的表达均降低，而α-肌球蛋白重链（α-MHC）、心肌肌浆网钙ATP 酶2a（SERCA2a）、受磷蛋白和兰尼碱受体的表达均增加，提示CCM 治疗可逆转心肌胎儿基因程序，并使肌浆网Ca2+循环和牵张反应相关基因的表达正常化。

2.4 参与心脏功能的神经调节

CCM 能激活迷走神经和减少交感神经过度激活，调控自主神经平衡。目前有关CCM 对交感神经系统的作用观点不一，有研究证实CCM 治疗可降低心脏交感神经活性[12]，部分研究认为CCM 作用机制与心脏交感神经末梢神经递质释放无关，CCM 可增强心肌组织β1 受体表达[3,6]。已有研究证实CCM 联合β 受体阻滞剂治疗对心脏有益，CCM 可增强正性肌力，但不激活交感神经[13]。

2.5 减弱心肌自噬，改善心肌代谢

慢性心衰患者心肌细胞自噬增强，给予CCM干预后，心肌组织Beclin1 和微管相关蛋白轻链3B（LC3B）的蛋白表达水平明显下降，P62 蛋白表达水平升高，通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，可减弱心肌细胞自噬，改善心衰兔心肌舒缩功能[14]。CCM 也可通过改善心肌线粒体功能改善心肌的能量供应[15]。

3 CCM临床应用指征

2021 年欧洲心衰指南中提到，CCM 适用于窦性心律、不适合心脏再同步化治疗（QRS 波时限＜130 ms）、左室射血分数（LVEF）25%～45%且优化药物治疗后仍有症状的纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅲ级和（或）18 岁以上心衰患者。目前CCM 已发展至第五代，较第四代最大的优势是无需植入心房导线，也适用于持续性房颤患者[16]。CCM 治疗不适用于：（1）有传统起搏器适应证的患者；（2）接受过机械瓣膜三尖瓣置换术的患者；（3）没有合适的导线植入通路的患者。

4 CCM治疗慢性心衰的循证医学证据

Pappone 等[17]率先在1 项非盲观察性研究中入选13 例药物难治性心衰患者（NYHA 心功能Ⅲ级），植入CCM 32 周后，发现 LVEF 由（23±7）%上升至（29±7）%，而心律失常发生率无明显变化。FIX-HF-3 研究[18]是评估CCM 临床疗效的观察性研究，纳入23 例药物难治性心衰患者（LVEF≤35%、NYHA 心功能Ⅲ级），植入CCM 8 周后，CCM 组LVEF、心功能分级、6 分钟步行试验（6MWT）及心衰明尼苏达评分（MLHFQ）均显著改善。

FIX-HF-4 研究[19]是1 项随机、双盲双交叉研究，纳入168 例心衰患者（LVEF＜35%、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ级），第一组（n＝80）先打开CCM 治疗3 个月，后关闭3 个月，第二组（n＝84）先关闭CCM 3 个月，后打开3 个月。前3 个月2 组峰值摄氧量增加，MLHFQ 改善（P＝0.03）。第二组因3 个月后转为CCM 治疗，患者所有参数继续改善，第一组因停用CCM 治疗，患者所有参数反而恶化。2 组在打开和关闭 CCM 期间不良事件发生率无明显差异，表明接受CCM 治疗是安全的，2 组患者在CCM 积极治疗3 个月期间，患者的运动耐量和生活质量显著改善。

FIX-HF-5 研究[20]是在美国50 个中心进行的前瞻性、随机、平行对照试验，纳入428 例优化药物治疗（OMT）后NYHA 心功能仍为Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤35% 的患者，患者分为OMT+CCM 组（n＝215）和单独OMT 组（n＝213）。随访12 个月后，该研究研究达到安全终点。之后，在近1 年随访中，OMT 组103 例患者出现不良事件（52%），OMT+CCM 组112 例患者出现不良事件（48%），提示与单独使用药物相比，联合CCM 的非劣效性。与OMT 组相比，OMT+CCM 组峰值摄氧量提高了0.65 mL·kg-1·min-1（P＝0.024），MLHFQ 降 低9.7 分（P＜0.01），6MWT 及心功能均有显著改善，2 组间无氧通气阈值的差异无统计学意义，证实CCM 在长期治疗中具有良好的安全性及有效性。此外，在CCM 组中，LVEF≥25%的患者无氧通气阈值及MLHFQ、NYHA 心功能分级指标较LVEF＜25%的患者有明显改善。

Giallauria 等[21]的meta 分析纳入3 项研究的641 例患者，结果提示CCM 显著改善了峰值摄氧量、6MWT 及MLHFQ。亚组分析提示，峰值摄氧量在60 岁以上患者和LVEF 25%～45%的患者中增加更显著。该研究表明CCM 可有效提高心衰患者运动耐力和生活质量。

FIX-HF-5C 研究[22]是1 项对FIX-HF-5 研究的确证研究，纳入160例25%≤LVEF≤45%（NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级）的心衰患者，随机分为OMT 组（n＝86）和OMT+CCM 组（n＝74），分别记录基线、第12 周、第24 周的峰值摄氧量（主要终点），MLHFQ，NYHA 心功能分级和6MWT，结果显示OMT+CCM 组的MLHFQ、心功能分级和6MWT均明显优于OMT 组（P均＜0.001）。第24 周时，OMT+CCM 组和OMT 组心血管死亡和心衰住院的复合比例分别为2.9%和10.8%（P＝0.048）。该研究表明CCM 是安全的，可提高特定心衰患者的运动耐量和生活质量，并降低其住院次数。FIX-HF-5 和FIX-HF-5C 研究按照LVEF 值将患者分为LVEF＜35% 组（OMT 组n＝49、OMT+CCM 组n＝47）与LVEF≥35% 组（OMT 组n＝145、OMT+CCM 组n＝130），结果发现与LVEF＜35%组比较，LVEF≥35%的心衰患者在CCM 治疗后MLHFQ、心功能分级、6MWT、峰值摄氧量均有显著改善，表明LVEF≥35%的心衰患者接受CCM 治疗的获益更大。

CCM-REG 研究[23]旨在评估CCM 对同一人群住院率和死亡率的长期影响。该研究纳入140 例心衰患者（25%≤LVEF≤45%），根据LVEF 值再分为35%≤LVEF≤45%组（n＝57）、25%≤LVEF＜35%组（n＝83），结果显示2 组患者2 年的心血管和心衰住院率较植入CCM 前均明显降低（P＜0.001），且MLHFQ 和NYHA 心功能分级明显改善，总体和25%≤LVEF＜35%组患者的3 年总死亡率与西雅图心衰模型（SHFM）预测值相似且低于35%≤LVEF≤45%组的预测值。

Kuschyk 等[24]的1 项前瞻性注册研究纳入来自51 个中心、503 例接受CCM 治疗的患者，根据LVEF 值分3 组（LVEF≤25% 组、LVEF 26%～34%组和LVEF≥35%组），又根据心律情况分为房颤组（AF）和窦性心律组（NSR）。与基线相比，24 个月的CCM 治疗明显提高了患者的NYHA 心功能分级、MLHFQ 和LVEF（P均＜0.001），LVEF 在LVEF≤25%组改善最明显，且与心房节律无关。整个队列的心血管住院率明显下降（P＜0.001）。LVEF 26%～34% 组 和LVEF≥35%组1 年和3 年的估计生存率均显著优于明尼苏达心衰生活质量调查表（MAGGIC）预测的生存率。该研究提示CCM 治疗可改善患者心功能和生活质量，降低心衰住院率。

FIX-HF-5C2 研究[16]纳入 60 例25%≤LVEF≤45%（NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ级）且符合CCM 治疗指征的患者，其中房颤患者占15%，所有受试者均接受 Optimizer 2 根导线植入，相对于先前FIX-HF-5C 研究（3 导联系统）的受试者，2 项研究导线的CCM 信号传导差异无统计学意义。与植入3 根导线的患者相比，植入2 根导线的患者峰值摄氧量在24 周时提高了1.72 mL·kg-1·min-1，不良事件发生率减少（0 对8%，P＝0.03）。CCM对房颤患者与对窦性心律患者有相似的疗效和安全性。

5 小结

CCM 尚需解决的问题：（1）CCM 适应人群。对于心肌坏死面积大、纤维化严重、二尖瓣反流重、射血分数显著降低的患者，单纯应用CCM 效果可能不佳。（2）最佳导线植入位置和距离、最佳CCM 信号大小和激动时程。（3）CCM 与ICD等其他心血管植入型电子器械联合应用时的导线数量。植入导线增多会增加三尖瓣反流，但目前尚缺少CCM 与ICD、心脏同再同步化治疗等联合应用的研究。（4）CCM 远期疗效。目前缺少有关CCM 的大规模随机对照研究，CCM 远期疗效尚不可知。

心衰有较高的发病率和患病率，预后较差，对于优化药物治疗后仍然有症状的心衰患者，可以考虑给予CCM 治疗。CCM 已被证明在减少心衰住院，改善症状、运动耐力和生活质量等方面是安全有效的，有望成为传统疗法的重要补充。