肺恶性肿瘤静脉血栓栓塞症列线图模型的建立及验证

李 宏, 唐 乐, 李慧敏, 罗 琴

(新疆医科大学1附属肿瘤医院呼吸神经内科, 2第三临床医学院, 乌鲁木齐 830011)

静脉血栓栓塞 (Venous thrombo embolism, VTE)是癌症患者死亡的第二大原因[1-2],肺癌是VTE发生的最常见肿瘤亚型,约66. 6%的患者在确诊癌症前6个月内发生VTE[3]。近年肺癌患者的治疗效果虽然得到明显改善,但是伴随治疗的规范化和患者生存期的延长,肺癌患者VTE的发生率也增加了[4-5]。目前应用于临床实践的VTE风险评估量表较多[6],但缺乏针对肺癌人群VTE的优势风险模型[7-10]。列线图因其简便易用、可视化、量化等特点近年得到广泛应用[6, 11]。本研究基于回顾性队列资料,构建肺恶性肿瘤患者的VTE列线图模型,并对其进行验证,以准确预测肺癌人群VTE风险概率。

1 材料与方法

1.1 研究对象临床数据来自新疆医科大学附属肿瘤医院2020年1月至2023年1月住院的3 479例肺癌患者。纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)经组织学确诊肺恶性肿瘤;(3)经影像学证实发生VTE,包括深静脉血栓或肺动脉栓塞。排除标准:(1)肺癌诊断前发生VTE;(2)确诊肺癌前抗凝治疗;(3)存在血液系统疾病;(4)无完整临床及病理资料。多次住院的患者分析中仅计入1次。根据以上标准纳入发生VTE的122例肺癌患者,按1∶4比例随机匹配同期住院的488例未发生VTE的肺癌患者。最终将610例肺癌患者按7∶3随机分为428例的建模集(VTE:85例,无VTE:343例),以及182例的验证集(VTE:37例,无VTE:145例)。

1.2 方法回顾性收集患者一般信息,包括年龄、性别、身高、体重、体质指数(Body mass index,BMI)、吸烟史等;高血压、糖尿病、冠心病、高血脂等基础疾病史;恶性肿瘤临床病理分型、分期、远处转移、肺部感染、胸水等恶性肿瘤及肺部因素;外科手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、中心静脉置管(Central venous catheterization, CVC)等详细治疗方案;以及入院确诊时的基线实验室指标,包括白细胞计数(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板计数(PLT)、D-二聚体(D-D)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(Fbg)、N端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、白蛋白(Alb)、乳酸脱氢酶(LDH)、碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TB)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、肌酐(Cr)、尿酸(Ua)、血尿素氮(BUN)、细胞角质素19(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等。

1.3 列线图构建及统计学分析应用SPSS 27.0及R 4.3.0统计软件包进行数据分析。(1)数据整理:将所有待估测变量进行统计学描述,分析有无异常值及缺失值,缺失值进行多重插补,数据缺失>20%舍弃相应变量;并根据需要将连续型变量进行二分类及多分类变量转换。(2)初筛变量:连续型变量进行单因素方差分析,分类变量进行单因素卡方检验。(3)构建多因素模型:将建模集P<0.1的变量纳入多因素Logistic回归,并利用向后似然比法确定最终模型变量。(4)构建列线图:基于多因素分析结果,使用rms包构建列线图。(5)列线图的验证:在建模集中进行内部验证,在验证集中进行外部验证。通过模型区分度、校准度及临床适用性检测模型效能。区分度:使用pROC包绘制受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线,根据曲线下的面积(Area under the cure,AUC)评估该模型正确区分VTE发生的能力。校准度:使用calibrate包进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验,并利用1 000次Bootstrapping方法生成校准曲线,用于评估真实概率与预测概率是否吻合。临床适用性:使用rmda包绘制临床决策曲线(Clinical decision curve,DCA),根据模型净获益评估临床适用性。

2 结果

2.1 建模集及验证集人口统计学和临床病理学特征单因素分析结果显示,年龄、性别、吸烟史在肺癌发生VTE与未发生VTE患者比较差异无统计学意义;BMI≥24(P=0.015)、患有糖尿病基础病史(P=0.031)是肺癌患者发生VTE的不良危险因素。见表1。

表1 建模集和验证集的人口统计学和临床病理学特征表

2.2 建模集和验证集的实验室指标单因素分析单因素分析结果显示,D-D、LDH、CA125、PT、ALP是VTE发生的危险指标。见表2。

表2 建模集和验证集的实验室指标单因素分析

2.3 建模集和验证集的临床病理学特征及治疗因素分析单因素分结果显示,腺癌、Ⅲ-Ⅳ期/广泛期是肺癌患者VTE发生的不良肿瘤因素;化疗及中心静脉导管留置与较高的VTE发生率显著相关。见表3。

表3 建模集和验证集的临床病理学特征及治疗因素表

2.4 建模集的多因素Logistic回归分析多因素Logistic回归分析结果显示:BMI、合并糖尿病、D-二聚体、LDH、病理类型为腺癌、Ⅲ-Ⅳ期/广泛期、留置CVC是肺癌VTE的独立危险因素。据此构建8个因素预测模型:Logit(P)=-5.938+0.689×BMI[24～28 kg/m2]+1.046×BMI[>28 kg/m2]+0.890×糖尿病+1.804×D-D[2～10 mg/L]+ 2.367×D-D[>10 mg/L]+0.428×LDH[250～500 U/L]+1.839×LDH[>500 U/L]+1.312×病理类型[腺癌]+1.028×临床分期[Ⅲ-Ⅳ期/广泛期] +0.875×化疗+1.580×CVC。见表4。

2.5 基于建模集多变量Logistic回归分析确定的独立危险因素构建的列线图模型分析D-D及LDH显示评分占比较大,后续依次是CVC、病理类型、BMI、临床分期、糖尿病和化疗,见图1。

2.6ROC曲线分析建模集的AUC是0.887,95%CI为0.850～0.924,而验证集的AUC是0.887,95%CI为0.7940～0.912,证明有良好区分度,见图2。

注:De,建模集;Vad,验证集。

2.7 校准曲线分析建模集与验证集的校准曲线显示预测概率和实际概率非常吻合,见图3。建模集与验证集Hosmer-Lemeshow拟合优度检验的结果分别为χ2=5.224,P=0.814,χ2=12.512 ,P=0.186。

图3 基于VTE风险预测列线图的建模集(A图)和验证集(B图)校准曲线图

2.8DCA曲线分析预测列线图的DCA曲线显示,相对于不治疗所有患者及积极干预所有患者两种策略,列线图为肺癌患者提供了更好的血栓预防净获益,见图4。

图4 基于VTE风险预测列线图的建模集(A图)和验证集(B图)校准曲线图

3 讨论

肺癌患者每年的VTE总发病率为3.92%,患病率为2%至15%[12-13]。VTE的风险评估、血栓预防和治疗是肺癌患者VTE管理的核心问题[13]。尽管Caprini、Padua、Khorana等血栓风险评分表已用于临床实践,但在肺癌患者VTE风险评估中的价值仍存在争议[10]。已有研究报道,BMI、腰臀比、腰围增加可使VTE风险增加1.40、1.58和1.67倍[14]。本研究显示BMI值超过24 kg/m2,甚至达到28 kg/m2,会使肺癌人群VTE风险增加1.991和2.847倍。另外,一项大数据VTE荟萃分析表明,糖尿病使VTE风险增加1.35倍[15]。发生VTE的糖尿病患者更有可能经历复杂临床病程及复发性DVT和长期大出血并发症[16]。本研究显示糖尿病使肺癌人群VTE风险增加。LDH是参与糖酵解和糖异生工程中的重要酶类,在心、肝疾病及恶性肿瘤中可明显升高。既往研究发现LDH水平较高与VTE发生率相关[17]。VTE在体能状态差和高LDH的淋巴瘤患者中更多[18]。本研究提示LDH>500 mg/L时,肺癌人群VTE风险增加6.293倍。本研究确定了肥胖、糖尿病、LDH为肺癌人群的高危VTE因素,其机制可能涉及血液停滞、慢性血管功能损伤及异常凝血级联反应[16]。

VTE预防的临床实践模式因癌症类型及诊疗方式而异。本研究发现肺癌病理类型为腺癌、临床分期为Ⅲ-Ⅳ期/广泛期、化疗、留置CVC使VTE风险增加了3.715、2.796、2.399和4.857倍。这与既往肺癌危险因素分析研究结果一致[19]。D-D是纤维蛋白的降解产物,是VTE显著的独立风险预测因子,亦是肺动脉栓塞排除标准[20]。本研究结果提示D-D为2～10 mg/L及>10 mg/L时,VTE风险为6.076和10.662倍。D-D水平与VTE风险正相关[20]。癌症相关血栓评分表与D-二聚体检测相结合,已被证明可用于癌症患者VTE的风险预测。然而,在感染、心力衰竭、不同肿瘤、心肌梗塞、中风和慢性肾病等情况下,D-二聚体水平也会升高。因此,综合D-二聚体检测的多因素临床预测模型更能提高肺癌患者的VTE预测准确率[19]。本研究基于建模集多变量Logistic回归分析确定的独立危险因素构建列线图模型显示,D-D及LDH显示评分占比较大,后续依次是CVC、病理类型、BMI、临床分期、糖尿病和化疗。建模集与验证集的校准曲线显示,预测概率和实际概率非常吻合。预测列线图的DCA曲线显示,相对于不治疗所有患者及积极干预所有患者两种策略,列线图为肺癌患者提供了更好的血栓预防净获益。

综上,肺恶性肿瘤静脉血栓栓塞症列线图模型对预测肺癌患者VTE 风险有一定价值,可根据其制定预防性抗凝策略。但本研究尚存在以下局限性:首先,本研究为回顾性研究,可能存在选择偏倚;其次,缺乏来自不同中心的外部数据进行验证。因此,后期仍需进一步深入研究。