新生儿枫糖尿病1 例并文献复习

杨柳艳，覃文华（通信作者），吴美仙，廖仲军，韦兴勤

（广州市妇女儿童医疗中心柳州医院放射科 广西 柳州 545001）

枫糖尿病（maple syrup urine disease，MSUD)是一种极其罕见的常染色体隐性遗传病[1]，由于患儿基因缺陷导致支链氨基酸代谢功能异常，通常因喂养困难、反应能力不佳、肌张力高、惊厥、代谢性酸中毒，严重者甚至昏迷及尿中含有枫糖味等症状就诊。MSUD 典型影像表现是病变多呈两侧对称性分布，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）明显弥散受限改变，表现为细胞毒性水肿，正常新生儿髓鞘化进程是根据神经纤维束分布改变，MSUD 病变分布区域与之相一致[2]。该病在新生儿中发病率极低，并行头颅MR 检查的患儿更少，国内均以个案报道多见，现在收集我院经染色体检测确诊的1 例病例相关临床资料及MRI 表现，对本病的临床表现和颅脑磁共振成像（MRI）特点进行总结分析。

1 一般资料

男，11 d，反应欠佳4 d 余。患儿生后一周有反应差症状，精神差，哭声弱，呈角弓反张样体位，颈抵抗，四肢肌张力增高，尿液中有枫糖浆的特殊气味，血气分析示：PH 7.19，PCO222 mmHg，PO284 mmHg，BE-19.8 mmol/L，HCO38.4 mmol/L；葡萄糖 1.66 mmol/L；串联质谱遗传代谢病检测：亮氨酸 3522.71 umol/L，缬氨酸 820.28 umol/L，鸟氨酸539.78 umol/L，Arg/Orn 0.02，Orn/Cit 19.23，Leu/Phe 33.96，异戊酰基肉碱0.03 umol/L。结果判断：阳性（+），亮氨酸Leu、缬氨酸Val 结果高；其余实验室检查均未见异常；头颅B 超：脑实质回声弥漫性增强（考虑轻度HIE 改变），大脑前动脉血流比值偏低。腰椎穿脑脊液检查未见明显异常。

患儿行头颅MR 示：两侧大脑半球脑沟、脑裂变窄，灰白质分界欠清，脑桥及脑干背侧、两侧小脑半球、两侧大脑脚、双侧丘脑、双侧基底节区、双侧放射冠区及两侧中央沟周围见对称性分布异常信号，呈T1WI 稍低信号，T2WI 稍高信号，DWI 呈明显高信号，ADC 信号减低。见图1。

图1 枫糖尿病患者头颅MRI 影像图

增强全外显子组遗传组疾病检测：在与患儿临床表型相关的BCKHB 基因检出了可能致病的复合杂合变 异NM-183050.4:c.1006 G ＞A（p.Gly336Ser），EXon9/10；和NM-183050.4:c.331 C ＞T（p.Arg111Ter），EXon3/10。BCKHB 基因与枫糖尿病1b 型（AR）相关。

2 讨论

MSUD 是一种很罕见的常染色体隐性遗传病，主要是由线粒体基质内支链d 酮酸脱氢酶多酶复合体功能缺陷导致氨基酸代谢异常[3]，进而损害患儿骨骼、肌肉、免疫功能以及中枢神经系统，导致脑白质发生海绵样变性和髓鞘发展障碍。中枢神经系统功能受损及代谢性酸中毒是MSUD 所特有的表现；临床分为以下5 型[4]：①经典型：病情严重，进展快，生后1 周内发病，出现喂奶困难、呕吐、嗜睡、甚至昏迷，多在生后几周内死亡。②轻型：症状比经典型轻，症状一直持续，尿有异味，大部分在婴儿期至学龄期前出现智力减退。③间歇型：一般在感染、手术时诱发，严重者可引起死亡，少数患者出现智力低下。④维生素B1有效型：经大剂量维生素B1治疗后，血亮氨酸及缬氨酸水平下降大于30%，临床症状减轻。⑤脂酰胺脱氢酶缺陷型：这一型极其罕见，为严重的乳酸血症或中枢神经系统受损。MSUD 的影像表现与临床分型有一定关联，特别是DWI 对急性脑水肿极其敏感性。经典型MSUD：当患儿有轻微的临床症状，影像学表现上可以无明显异常。随着病情加重，脑组织缓慢出现弥漫性脑水肿，病变分布区域多呈对称性分布，与新生儿脑髓鞘化进程的神经纤维束分布相一致，最常发生于脑干及脑桥背侧、大脑脚、小脑半球白质及两侧大脑半球深部白质，MRI 信号表现为对称性T1WI 低或稍低信号、T2WI 稍高或高信号，最有特征性表现是DWI上呈明显高信号[5]。同时，MSUD 患儿脑损伤DWI 明显高信号部位与新生儿颅脑白质髓鞘化完成区域完全一致，在大脑皮质以及未完成髓鞘化区域DWI 未见弥散受限改变，说明MSUD 是选择性的对完成脑白质髓鞘化区域损害[6]，破坏新生儿髓鞘化发展进程，而导致细胞毒性水肿；枫糖尿病中最严重以及最常见的类型是经典型，表现为新生儿期出现正常喂养数日后无明显诱因下出现反应能力下降、喂养困难、抽搐、意识模糊和呼吸急促等症状，经抗感染、止惊等对症治疗效果不好，要想到遗传代谢病的可能。新生儿行血串联质谱及尿气相色谱可早期诊断，但最终确诊必须依靠染色体检测[7]；基因检测结果方便为其父母进行下一胎产前检查及相关遗传基因询问提供帮助。

本例患儿是新生儿，足月产，无复苏窒息史，出生后一周开始出现喂养困难、抽搐、肌张力增高，伴严重低血糖、代谢性酸中毒及神经系统功能障碍等表现，病情进展速度，发病时间和病情进展过程符合经典型的MSUD，患儿血液串联质谱亮氨酸一异亮氨酸浓度增高，MRI 结果提示以细胞毒性水肿为主，DWI 具有信号异常性升高，广泛的脑组织损伤，病灶分布对称，主要涉及深部脑白质，最后该病例经染色体检测确诊。

MSUD 需要与以下几个病相鉴别。①新生儿缺氧缺血性脑病：必须具备宫内窘迫、窒息复苏史，从而引起的脑组织损伤，影像表现以脑组织实质弥漫性异常信号或不对称性片状异常信号为主，T1WI 比T2WI上病灶更显著，新生儿HIE 的MRI 表现复杂多样，可多种影像表现并存，病变分布没有绝对对称，发病部位广泛，从诱因以及病变分布可与枫糖尿病相鉴别[8]。②新生儿低血糖脑病：新生儿低血糖脑组织损伤受累最常见双侧枕顶叶后部脑组织以及胼胝体压部受损严重，最有特征性的表现是皮层及皮层下白质DWI 信号显著升高,病程进展过程中，血糖持续处于低值状态时，患儿可出现中央沟皮层对称DWI 高信号。当患儿血糖控制好转后该病灶呈可逆性改变。复查后顶枕叶异常信号可完全消失，没有后遗征象。③线粒体性脑肌病：该病多见于儿童青少年，血和脑脊液检查中表现为乳酸和丙酮酸异常增高，顶枕叶、脑皮层及皮层下白质区是该病常见发病部位，PWI 示病变区呈高灌注状态，具有接连不断、游走的特点，MRS：具有特征性，病变区表现NAA 降低和Lac 升高，NAA/Cr 降低，Lac/Cr 升高；另外，脑脊液区MRS 也可出现Lac 峰。MRA：表现大脑中、后动脉分支的小血管增多，但罕有大血管闭塞或狭窄。

综上所述，新生儿MSUD 血或尿支链氨基酸增高、尿液中有枫糖浆的特殊气味[9]，MRI 上主要表现为对称性T1WI 稍低、T2WI 稍高信号，最具特征性是DWI 呈明显弥散受限，表现为细胞毒性水肿，其脑损伤异常信号分布部位与新生儿白质髓鞘化形成区域相一致[10]，熟练掌握这些MRI 特征可为临床早期及时诊断MSUD 提供重要影像学信息。MSUD 的治疗原则是以限制亮氨酸、异亮氨酸及缬氨酸的摄入、同时针对性喂养特殊奶粉，注意观察患儿微量元素，给予有效积极补充。该病不能根治，中枢神经系统的损伤是影响MSUD 患儿存活及预后的重要因素之一，及时正确的治疗可使患儿存活率高，改善患儿预后。