肠道菌群与代谢性疾病关系研究进展

方建锋

中国人民解放军95019部队医院全科，襄阳 441800

随着人们饮食结构以及生活方式的改变，很多代谢性疾病的发病率越来越高，如肥胖、糖尿病、非酒精性肝病、血脂异常、心肺代谢等，并且发生于各个年龄段。近年来，人们发现肠道菌群紊乱是发生代谢性疾病的危险因素，在人体中，肠道菌群是最多样化的微生物群落，它与宿主形成共生关系，深度参与调控基因表达、肠道屏障功能、营养、代谢和宿主整体免疫功能。肠道菌群在维持人类健康的稳态方面发挥着重要作用，充当“第二基因组”，其参与代谢性疾病的调控作用成为研究热点。本综述从肠道菌群与代谢性疾病的关系、致病机制以及治疗等多方面进行阐述了肠道菌群与代谢性疾病的研究进展。

肠道菌群与代谢性疾病的关系

1.肠道菌群与肥胖

在人体肠道内，数以万亿计的肠道微生物与宿主之间存在着复杂的共生关系［1］。肠道菌群对人类健康至关重要［2-4］，它在消化系统、循环系统、神经系统和免疫系统中起重要作用。

Tomas等［5］发现在小鼠动物模型中，30 d的高脂饮食导致肠道菌群组成发生变化，厚壁菌门、变形菌门的丰度显著增加，而疣微菌门和拟杆菌门的丰度显著降低。Thingholm等［6］研究了德国人群代谢疾病队列中肥胖个体与瘦型个体的肠道微生物群差异，发现肥胖可能与微生物群组成的变化、个体类群的发生及其生化功能有关，具体描述了Akkermansia、Fecalibacterium、Oscillibacter和Alistipes的显著变化，以及与肠道微生物相关的血清代谢物水平变化情况。这些研究表明，健康个体的肠道菌群组成与肥胖个体存在显著差异，这表明肠道菌群可能在肥胖中起重要作用。

另外，有研究通过表型实验证实了肠道菌群和肥胖的关系，无菌小鼠对饮食引起的肥胖有抵抗力［7-8］。将一种与肥胖相关的细菌引入无菌小鼠会导致体质量增加、葡萄糖耐量紊乱、全身脂多糖结合蛋白浓度升高和脂联素水平降低［9］。同样，与接受瘦型供体微生物群的无菌小鼠相比，接受肥胖供体微生物群的无菌小鼠从饮食中能获得更多能量［10-11］。这些研究表明，肠道微生物群是参与调节宿主脂肪储存的重要环境因素，最终影响肥胖的发生。

2.肠道菌群与2型糖尿病（T2DM）

T2DM的发病率正以惊人的速度增加。2019年，全球有4.63亿人患有糖尿病，预计到2030年将上升至5.78亿［12］。T2DM是指各种原因所造成的以胰岛素抵抗为主，或者是同时伴有胰岛素分泌不足的一种糖尿病类型。胰岛素抵抗是一种包括骨骼肌、肝脏和脂肪在内的外周组织作用受损的病症，其导致胰岛素刺激的葡萄糖处理减少、胰岛素诱导的肝葡萄糖生成抑制和脂肪分解速率受损［13］。尽管肠道菌群对人类健康至关重要，但它也可能产生有害后果。因此，肠道菌群被认为是T2DM变态炎症的驱动因素，其特征还在于肠道微生物群组成的改变［14-15］。

Qin等［16］研究发现，健康人群与T2DM人群的肠道菌群组成存在显著差异。产生丁酸盐的细菌（Clostridiales sp.SS3/4、E. rectale、F. prausnitzii、Roseburia intestinalis等）在健康对照受试者中富集，在T2DM患者中减少，且T2DM患者肠道内机会致病菌定殖，如Bacteroides caccae、Clostridiales、Escherichia coli、Desulfovibrio等细菌。T2DM肠道微生物谱的功能能力与糖的膜转运、氧化应激反应、支链氨基酸转运、硫酸盐还原和丁酸盐生物合成减少相关。总体而言，肠道微生物基因在健康对照组和T2DM患者之间存在较大差异。Karlsson等［17］在绝经后妇女队列中报告了与T2DM相关肠道菌群变化，该队列中提供的数据显示，与葡萄糖耐量受损的女性相比，T2DM女性中产丁酸菌（R.intestinalis和F.prausnitzii）显著减少。两个队列还显示与T2DM相关的乳酸菌种类增加。以上结果均提示肠道菌群与T2DM有着密切的联系。

3.肠道菌群与非酒精性脂肪肝（NAFLD）

NAFLD已成为世界上最常见的慢性肝病，其是肥胖和代谢综合征密切相关的代谢应激性肝病。

Yuan等［18］证实，高产酒精肺炎克雷伯菌株（HiAlc Kpn）与3/5的NAFLD患者相关，通过灌胃方法将临床分离的HiAlc Kpn给小鼠灌肠最终诱导出了NAFLD。通过与乙醇介导的分子机制进行诱导得到了同样的结果，因此，在HiAlc-Kpn灌胃的小鼠中，NAFLD的分子机制可能类似于乙醇介导的分子机制。肠道屏障的破坏会导致细菌及其代谢物的易位和免疫系统的异常激活，从而导致肝脏炎症和损伤［19］。因此，肠-肝轴作为连接肠道和肝脏的重要部分，在NAFLD的发病机制中起着关键作用。

肠道菌群的作用机制

1.内毒素

肠道微生物群中的革兰阴性细菌会释放脂多糖，脂多糖是一种内毒素，肠壁是控制这些分子转运到血液的关键因素。高脂饮食可以增加肠道通透性，从而增加了脂多糖进入血液的概率。当脂多糖进入血液后，脂多糖作为TLR-4的配体，有利于肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6及其他促炎细胞因子释放，这些细胞因子产生一种能够影响胰岛素信号传导和诱导胰岛素抵抗的低度炎症状态［20-22］。有研究观察到炎症因子水平升高，在脂质和碳水化合物的代谢中起重要作用［23］。其他分子如IL-17、IL-23和转化生长因子β（TGF-β）也与之相关［24-25］。这种促炎状态不仅在疾病的发展中起着至关重要作用，而且在与之相关的并发症中也起着至关重要作用［26］。

2.短链脂肪酸

胃肠道中膳食纤维和淀粉的微生物发酵会产生短链脂肪酸（SCFA）［27］，其中醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐最为丰富，甲酸盐、戊酸盐等含量较少［28］。有研究表明，SCFA调节免疫细胞通过促进调节性T细胞的表达来减轻慢性炎症性疾病，其可下调免疫反应［29］。SCFA还可调节肠道激素的产生，饮食中补充丁酸和丙酸盐已被证明可以防止小鼠肥胖的发展并减轻胰岛素抵抗［30-31］。

丁酸盐在维持肠上皮细胞完整性方面发挥着重要作用，在预防与糖尿病相关的“肠漏”方面具有重要作用。因此，肠道菌群尤其是丁酸盐产生菌对肥胖和糖尿病患者的健康至关重要。丁酸盐还能增强棕色脂肪组织中的产热，这是减少肥胖的一个重要因素［31］。当使用抗生素降低丁酸产生菌的水平时，肠腔硝酸盐水平会升高。基于这些数据，有学者认为丁酸盐的产生是肠道微生物维持肠道内环境平衡和防止生态失调的关键机制［32-33］。由此可见，肠道菌群产生的丁酸盐可以对代谢性疾病起到关键作用。

3.胆汁酸

胆汁酸的合成和代谢是复杂且高度调节的。胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，位于肝细胞基底外侧膜的特定转运蛋白将胆汁酸胆固醇和磷脂分泌到胆汁中，在回肠末端表达的特定转运蛋白可确保约95%的胆汁酸被重新吸收，并将其输送回肝脏，而剩余的5%通过粪便排出。人体胆汁酸池每天大约经历12次这种肠肝循环。即使胆汁酸池的大小保持不变，但胆汁酸的流量在一天中变化。在进餐的促进下，胆汁酸通量和血浆胆汁酸浓度在餐后最高［34］。

一项早期研究报告了T2DM患者的胆汁酸分泌量和粪便胆汁酸排泄量增加，而胰岛素治疗后胆汁酸排泄量减少［35］。然而，又有研究证实不接受和接受胰岛素治疗的糖尿病患者之间胆汁酸合成没有差异［36］。最近的研究更系统地评估了T2DM患者的胆汁酸动力学，不但总胆汁酸分泌量会升高，而且特定胆汁酸种类对分泌量的贡献在T2DM中发生了改变［37-38］。肠道菌群的变化与代谢疾病的发展密切相关，这一研究领域可能为胆汁酸代谢的相关变化提供进一步的见解。胆汁酸代谢与糖尿病之间的研究越来越多，也有来自动物模型的证据。Herrema等［39］在糖尿病db/db小鼠中详细地研究了胆汁酸动力学，并观察到总胆汁酸分泌和合成的升高。

肠道菌群对代谢性疾病的治疗

1.益生菌及益生元

随着肠道菌群在健康和疾病中的重要性日益得到认可，人们对可以调节肠道菌群及其与宿主相互作用的干预措施研究越来越多。益生元和益生菌可以维持健康的微生物组成或恢复平衡，成为干预人类健康的重要手段。益生菌和益生元可用于治疗和预防代谢性疾病，其作用方式主要基于对肠道微生物群的组成和功能的调节。有多项研究表明，益生菌和益生元在改善T2DM、心血管疾病等方面发挥着重要作用［40-41］。有些益生菌（如乳酸乳球菌、双歧杆菌）会分泌胰岛素类似物，降低血糖［42-43］。也有证据表明，由于总血清胆固醇、低密度脂蛋白和炎症的降低，补充益生菌和益生元可以对心血管疾病产生预防和治疗作用［44］。

2.粪菌移植

粪便微生物群移植（FMT）是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。FMT包含的不仅仅是微生物群，甚至包括人类结肠细胞。FMT作为一种影响代谢综合征、恶性肿瘤、自身免疫和神经疾病等众多慢性疾病进程的治疗方法，正在获得相当大的吸引力。

最近的一项随机对照试验表明，在饮食减重后通过自体FMT使得实验者的代谢状况趋向良好［45］。另有实验表明，通过观察肥胖供体的FMT可导致体质量快速增加，发现肠道菌群、超重和胰岛素抵抗之间存在联系［46］。相反，接收瘦型供体的FMT，可改善肥胖代谢综合征患者的胰岛素抵抗［47-48］。同时，越来越多的实验证实肠道菌群与非酒精性脂肪肝相关，且FMT为非酒精性脂肪肝的治疗提供了新的方向。有研究显示，通过接收瘦型供体的FMT后，坏死炎症组织学评分降低，肝脏炎症基因表达呈降低趋势［49］。

3.饮食

肠道菌群的构成和稳定受到很多因素的影响，其中饮食因素起着至关重要的作用。合理的膳食可以显著改善代谢性疾病，其对糖尿病的改善尤为突出。

低碳水化合物饮食，用坚果代替一些主食，已被证明可以减轻T2DM患者的体质量、改善血糖和调节血脂［50］。在一项涉及32例T2DM患者的平行设计中，比较了花生和杏仁对T2DM患者心脏代谢和炎症指标的影响。患者低碳水化合物饮食，其中部分淀粉主食被花生（花生组）或杏仁（杏仁组）代替，并进行了3个月的随访。结果显示，花生组和杏仁组的空腹血糖和餐后2 h血糖均下降，当以杏仁和花生部分替代主食的低碳水化合物饮食方式，对改善T2DM患者空腹和餐后血糖方面具有相似效果。另外，还有研究进行了系统评价和荟萃分析，发现血清/血浆锌浓度升高与一般人群中T2DM的风险增加有关，表明以评估饮食、补充和总锌摄入量对T2DM风险的影响［51］。同时，有证据表明，与低水平的三酰甘油与高密度脂蛋白胆固醇比的饮食模式可能具有降低T2DM风险的潜力［52］。以上结果都说明饮食和T2DM等代谢性疾病有着密切关系，合理的饮食可以显著降低疾病风险，改善身体状况。

总 结

代谢性疾病已成为21世纪危害全球公共健康的重要问题，而肠道菌群与代谢性疾病也有着密不可分的关系。微生物与人的关系是共生的，饮食和环境可以塑造肠道微生物组成，反过来，肠道微生物组成也可以对人类健康产生直接影响，肠道菌群的失调会进一步加剧机体的代谢紊乱，从而形成恶性循环；通过改变饮食结构及利用益生菌、药物等方法可调节肠道菌群结构，肠道菌群的稳态可从一定程度上改善代谢性疾病。因此，可以通过肠道菌群组成和使用益生菌、益生元、抗生素等对代谢性疾病进行提前预防和治疗，最终达到平衡状态的目标。

利益冲突作者声明不存在利益冲突