椎间盘源性腰痛的发病机制与治疗进展△

彭 兵，杜立龙，张同星，徐宝山*

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津市天津医院，天津 300299）

腰痛（low back pain,LBP）作为临床中最为常见的疾患之一，严重影响人们生活质量，我国成人LBP患病率为7.2%～39.0%［1］。导致LBP 因素众多，其中椎间盘退变（intervertebral disc degeneration,IDD）是主要原因之一［2］，因IDD 所致的LBP 被称为椎间盘源性LBP。IDD 是由于椎间盘（intervertebral disc,IVD）的结构和生化环境发生变化，改变了椎间盘承受负荷的能力，通常情况下这些改变不会出现临床症状，随着年龄增长及退变程度不断进展，最后发展成为椎间盘源性LBP。随着全球老龄化的日益加剧，导致患有IDD 和椎间盘源性LBP 患者数量不断增加［3］。因此，深入了解IDD 和椎间盘源性LBP 的发病机制及其治疗是十分必要的。本文综述了椎间盘源性LBP 的基本病理变化，强调炎症因子调控和血管神经增生在其中的作用，并且回顾了细胞、生长因子、基因等生物疗法治疗IDD 及椎间盘源性LBP 的进展。

1 IVD 的正常解剖及结构特点

人类IVD 约占总脊柱高度的1/4，IVD 是一个纤维软骨关节，位于两个相邻椎体之间的中心位置，每个IVD 允许脊柱有轻微的运动范围，包括轴向弯曲、压缩、旋转。IVD 由3 部分组成：内部的髓核（nucleus pulposus,NP）、外部的纤维环（annulus fi⁃brosus,AF）以及外围纤维软骨结构的终板。健康的NP 是一种亲水的高压结构（含水量80%），含有大量的Ⅱ型胶原蛋白和弹性蛋白纤维，由于这些结构特性，NP 作为一种压力、重量的吸收结构可以缓解AF和终板传递的压缩负荷。在形态上，NP 由软骨细胞组成，这些细胞周围的细胞外基质富含蛋白聚糖，有助于NP 保持高含水量和凝胶状性质，并产生高渗透压。AF 位于NP 外围，由数层富含Ⅰ型胶原蛋白的同心环状层组成，其中纤维在椎体间呈斜行、在横断面上排列成同心环状使其相互交叉，由于这种独特的结构，使得AF 可以抵抗来自内部NP 的高渗透压及纵向的压力负荷［4］。终板是外围的软骨薄层结构，在两个相邻椎体之间形成界面，并作为营养和氧气供应的通道。IVD 在健康时是无血管的，通过终板扩散获得营养和氧气。由于椎间盘处于缺氧微环境且细胞数量相对较少，因此这种独特的组织结构比其他组织器官都更容易受到退行性病变的影响。

2 炎症因子调控

IDD 是一个复杂的过程，炎症被认为是IDD 关键因素之一，当发生IDD 时，AF 和NP 中大量的巨噬细胞聚集，导致一连串的炎症反应［5］。巨噬细胞相关的炎症级联反应表现为高水平的促炎细胞因子分泌从而诱导炎症、细胞外基质降解和异常血管、神经增生［6］。促炎症介质主要包括白介素-1α/β（interleu⁃kin,IL-1α/β）、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、干扰素-γ、趋化因子、前列腺素等［7］，其中最为关键的炎症介质IL-1β 和TNF-α 可以通过加速IVD 内细胞外基质的降解来促进IDD 的发展［8，9］。正常IVD 中有少量的IL-1β 和TNF-α 表达，在IDD 患者中IL-1β 和TNF-α 含量明显升高，并且椎间盘源性LBP 患者的疼痛程度与IL-1β、TNF-α 含量呈正相关［10］。IL-1β 和TNF-α 能够诱导疼痛相关因子如一氧化氮、环氧合酶2 和神经生长因子（nerve growth factor,NGF）的表达［11］，疼痛信号通过IVD 及其相邻组织传入神经纤维，神经纤维与IVD 中的炎症介质相互作用，导致椎间盘源性LBP 的发生［12］。然而临床中并不是所有的IDD 患者都会出现LBP，严重退变而无疼痛症状比例随年龄增长而增加，缺乏持续性炎症刺激可能是IDD 患者无疼痛症状的关键［13］。综上所述，炎症因子与椎间盘源性LBP 密切相关。

3 神经血管增生

健康的IVD 是一种无血管、神经的组织，在退变的IVD 中促炎症细胞因子上调后发生神经、血管向内生长［6］，除了这种诱发椎间盘源性LBP 的解剖学变化外，NGF 通过诱导神经生长发挥了关键的化学作用，通过直接结合和作用于疼痛相关的细胞受体，例如酪氨酸激酶A 或神经营养因子p75，从而进一步促进椎间盘源性LBP 的发生［14］。除了神经向内生长，背根神经节是一组感觉神经元，充当感觉信号调制器和传感器，在椎间盘源性LBP 的发展过程中也起着关键作用。各种与疼痛相关的促炎化学物质，包括脑源性神经营养因子和神经肽物质P 被上调产生疼痛信号［15］，最终导致椎间盘源性LBP 的发生。正常情况下IVD 处于缺氧微环境中，血管向内生长则表明正常缺氧微环境被破坏。在IDD 或椎间盘源性LBP 的组织病理学评估中可以看到血管向IVD 内生长，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）具有促进血管生成功能，受缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor,HIF-1）的调节，在炎症反应期间缺氧可以增强HIF-1 的表达，从而促进VEGF 生成，这被认为是启动血管向内生长的关键步骤［16］。同样缺氧条件下的炎症刺激可以上调IL-8 的表达，而IL-8 是一种与异常血管生成相关的促炎细胞因子，表明血管异常增生与椎间盘源性LBP 密切相关［17］。血管和神经末梢共同迁移到IVD中并显示出协同作用，NGF 刺激感觉神经向IVD 内生长，并作为内皮细胞增殖的化学刺激剂，导致IVD中活跃的血管形成，IVD 内增殖的VEGF 也促进NGF 的生成并有助于IVD 内神经末端向内生长，最终导致椎间盘源性LBP 的发生［18］。

4 椎间盘源性LBP 的生物疗法

目前临床上关于椎间盘源性LBP 的治疗大多采用保守治疗（卧床休息、口服药物、物理治疗等）及手术治疗（内镜微创手术、椎间盘置换手术、椎间融合手术等）［19］，但这些治疗只能改善症状，无法有效缓解和治疗IDD。近年来关于生物疗法治疗IDD 的研究日益增多，其治疗的主要目的是通过全身给药或局部注射到退变的IVD 内达到缓解IDD 进展甚至促进IVD 新生的目标，目前关于生物疗法主要集中在细胞治疗、生长因子治疗、基因治疗等［20］，下面将对这些生物疗法在IDD 及椎间盘源性LBP 中的应用进行简单概述。

4.1 细胞治疗

目前细胞疗法较为常见的有移植NP 细胞以达到分泌功能性细胞外基质并增加NP 细胞数量的目的，或者移植具有抗炎及免疫抑制性的间充质干细胞（mesenchymal stem cell,MSC）［21］。Iwashina 等［22］将人NP 细胞置入兔退变的IVD 中发现人NP 细胞可以明显增加NP 中的蛋白聚糖、Ⅱ型胶原蛋白的表达，达到延缓IDD 进展的目的。但是人类NP 细胞数量少，并且临床中获得人类NP 细胞困难，故NP 细胞移植研究主要集中在动物实验中，临床操作较为困难。另外一种研究较多的细胞疗法是MSC 移植疗法，MSC是成体干细胞，具有分化为多种组织的能力，包括骨、软骨、肌肉和脂肪［23，24］。在过去的几十年中，MSC 已广泛应用于再生医学的不同领域，并取得了可喜的成果，与NP 细胞相比，MSC 可以从骨骼、脂肪组织中安全提取。一项基于MSC 治疗IDD 的动物荟萃分析显示：24 种动物实验，注射MSC 的IVD 数量为862 个，三种类型的MSC（即骨髓，滑膜和脂肪组织）都显示出对IDD 进展有明显抑制作用，总并发症为2.7%，且仅在兔子中发现并发症［25］。Elabd等［26］将自体MSC 分别注入5 例椎间盘源性LBP 患者IVD 内，随访4～6 年，症状得到明显改善，且未出现不良反应。虽然MSC 在动物实验中取得良好的疗效，但是缺乏大样本的人体临床数据支持，并且退变的IVD 内炎症及缺氧环境导致细胞的生存率低等问题仍然需要解决。

4.2 生长因子治疗

IVD 的动态平衡是一个复杂的过程，与多种生长因子、基因和蛋白水解酶密切相关。研究表明转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth fac⁃tor 1,IGF-1）及生长和分化因子5（growth/differentia⁃tion factor-5,GDF-5）等在IVD 组织中具有增加细胞数量、降低细胞外基质降解的功能［27］，研究认为TGF-β、bFGF、IGF-1 可能会诱导不必要的血管增生，从而加速IDD 的进程，同时发现GDF-5 能够很好地维持IVD 结构且不良反应相对较少，可以作为治疗IDD 的潜在药物重点研究［28，29］。富血小板血浆（platelet rich plasma,PRP）是将自体静脉血通过梯度离心后得到的富含血小板的血浆部分，因其含有大量生长因子，又被称为富生长因子血浆。体内和体外实验证明PRP 具有抗炎、抑制细胞外基质降解、提高NP 细胞存活率等作用［30］。一项针对PRP 治疗人类椎间盘源性LBP 的荟萃分析显示PRP 能够明显改善疼痛评分［31］。Wang 等［32］认为PRP 中的白细胞可以激活早期退变IVD 中NP 细胞的炎症和分解代谢反应，认为去白细胞的PRP 治疗IDD 更为合适。在IDD 的治疗中生长因子具有重要的研究价值，但生长因子半衰期很短，IDD 大多病程周期长，在治疗IDD时需要多次注射，并且生长因子的不稳定性导致注入IVD 内难度增加，以生物材料及组织工程为载体递送生长因子可能是今后研究的重点方向。

4.3 基因治疗

导致IDD 发生另一项重要危险因素是遗传，以遗传基因为切入点来研究IDD 及椎间盘源性LBP 的机制及治疗方法，为治疗IDD 及椎间盘源性LBP 提供了一种新的选择。诱导IVD 内有益基因表达是基因治疗的关键，这些基因通过载体进行体内基因治疗，载体可分为病毒载体及非病毒载体。病毒载体主要有逆转病毒、腺病毒、腺相关病毒、慢病毒、杆状病毒，非病毒载体常用的有RNA 干扰、阳离子多聚物载体等［33］。1997 年首次报道使用逆转录病毒载体成功地将目的基因导入体外培养的牛尾椎终板软骨细胞，这种方法避免了传统药物和手术治疗的一些缺点，具有特异性、有效性和适用于慢性疾病的潜力，为治疗IDD 开启了一种全新的时代［34］。Nishida等［35］首次在体外和体内对NP 细胞进行靶向基因治疗，该项研究表明外源基因在体外和体内均可通过腺病毒载体成功地传递到IVD 上，证明了腺病毒基因治疗IDD 的潜力。病毒介导的基因治疗疗效确切，但是治疗过程中发现逆转病毒与慢病毒可能造成插入性的突变、产生有复制能力的病毒、诱发癌症，腺病毒可能产生免疫应答反应，并且病毒载体在制作过程中费用较高［36］。因此研究安全、成本低的基因载体是十分有必要的。相关研究发现通过RNA 干扰Klotho 基因表达可以明显降低IDD 大鼠中炎症因子水平表达、延缓IDD 的进展［37］。Huang 等［38］利用热响应载体递送miRNA-25-3p 来治疗通过IL-1β 诱导NP 细胞，结果显示热响应载体可以有效地将miR⁃NA-25-3p 递送到NP 细胞中，达到治疗IDD 的效果。非病毒基因载体具有无细胞毒性、无免疫反应，避免了病毒突变及感染等风险，在治疗IDD 中具有广阔前景［39，40］。

综上所述，IVD 内炎症因子调控及血管神经增生是IDD 及椎间盘源性LBP 发生的关键因素，现在对IDD 及椎间盘性LBP 的复杂机制已经有了较为深入的了解，然而仍有许多问题需要解决。对疾病的彻底认识和理解是寻找和设计可能的治疗策略的关键。基于现有知识，需要进一步研究以阐明IDD 及椎间盘性LBP 的详细机制并开发更多潜在的治疗方式。生物疗法已经在治疗IDD 及椎间盘性LBP 中取得的初步疗效，但是仍然需要大样本的临床随机对照试验去验证其有效性及安全性，从实验室研究到临床应用，需要多学科的共同努力才有可能完成。利用生物疗法来解决IDD 及椎间盘性LBP 问题需要众多研究团队、学术组织以及脊柱临床专家学者合作，不断去发现、创新和发展，这样才能够找到更好的治疗IDD和椎间盘源性LBP 方法。