马瑜婷 矢志源头创新，攻关肿瘤免疫

华南

马瑜婷

中国医学科学院系统医学研究院执行副院长、苏州系统医学研究所副所长

复杂的病情，抽丝剥茧，寻踪觅源；繁琐的数据，认真分析，科学研判。聚焦应激与肿瘤免疫，她在肿瘤患者的康复中延展生命的意义；多项原创科研成果，她以严谨的学术态度助推医学事业发展。她是万千肿瘤患者的健康守门人，是肿瘤免疫领域的“定海神针”，是学生培养与科普宣传的引航人。敬佑生命显医者仁爱，无私奉献铸高尚医德。一马当先，愈挫愈勇，在平凡的岗位上耕不停辍，彰显坚守与担当。

心怀热爱，她从生物学、免疫学专业一路走来，最终将探索的坐标设定于肿瘤免疫学。

从无到有，她在几近空白的领域开启了全新的研究方向，带团队、建平台，持续推动“应激的免疫识别和免疫调控”理论体系的建立。

肩负使命，她于国际顶级院所获得博士学位后立即回国，以所学服务祖国。

不仅如此，她还在本就繁忙的科研工作中，挤出时间做科普，致力于通过科普活动激发青少年的好奇心，吸引年轻人亲近科学，接续投身科学研究工作。

她是马瑜婷，中国青年科技工作者协会理事，中国医学科学院系统医学研究院研究员、执行副院长、免疫平台主任，苏州系统医学研究所副所长。前不久，第二届钟南山青年科技创新奖授予马瑜婷，不足200字的简短颁奖词，是她矢志不渝科研创新的写照——

复杂的病情，抽丝剥茧，寻踪觅源；繁琐的数据，认真分析，科學研判。聚焦应激与肿瘤免疫，她在肿瘤患者的康复中延展生命的意义；多项原创科研成果，她以严谨的学术态度助推医学事业发展。她是万干肿瘤患者的健康守门人，是肿瘤免疫领域的“定海神针”，是学生培养与科普宣传的引航人。敬佑生命显医者仁爱，无私奉献铸高尚医德。一马当先，愈挫愈勇，在平凡的岗位上耕不停辍，彰显坚守与担当。

肿瘤是人类健康的大敌。免疫系统是人体重要防卫机制，是维持人体健康的重要武器。近年来，免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的一个重要方向，其原理是通过激活或增强人体免疫系统，使其能够识别和攻击癌细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。肿瘤免疫学由此诞生。

肿瘤免疫也是马瑜婷的研究方向。但与已有思路不同，她将攻关的焦点对准“细胞应激与免疫调控”。在马瑜婷看来，“当下以CAR-T和PD-1为代表的免疫疗法，主要是基于国外学者发现的靶点。CAR-T疗法在血液肿瘤治疗方面取得了喜人进展，对大多数实体肿瘤却仍‘束手无策’；以PD-1单抗为代表的免疫检查点疗法取得了概念性的突破，但缺乏精准、廉价的伴随诊断指标，患者响应率也有待提升。此外，如何应对免疫治疗的毒副作用是需要面临的全新挑战。”

马瑜婷团队另辟蹊径，系统性研究“细胞应激”对肿瘤免疫原性的调控机制，探寻具有较好普适性的免疫治疗新靶点。这是利用放化疗对肿瘤实施“突袭”后，平时伪装得“岁月静好”的癌细胞会释放“危险信号”从而“暴露身份”，招致免疫细胞的系统性追捕。从博士和博后阶段开启这一研究至今，马瑜婷在该领域深耕已十五年有余。“应激是一个很有意思的话题。所谓无风不起浪，要打破维持肿瘤快速发展的旧平衡，建立强大而持久的抗肿瘤免疫新平衡，这中间肯定是需要一个契机去驱动的，而细胞应激很可能就是一个重要‘契机’。肿瘤是一种复杂的疾病。不同类型的肿瘤有不同的特点，即使同一种肿瘤，不同的患者也有较大差异。我们聚焦于细胞应激反应，希望鉴定出调控肿瘤免疫原性的共性分子及信号通路，努力找到更具普适性的肿瘤免疫治疗新策略。”

十余年间，马瑜婷重点解析了机体内外因素造成的多重应激对肿瘤免疫微环境、全身抗肿瘤免疫应答的多层次调控机制，旨在助力肿瘤免疫治疗新靶点的发现和验证，助力原创性药物和诊断试剂盒的开发。尽管研究尚处于探索阶段，但她对前景充满信心。“临床诊断出的肿瘤多已处于中晚期或转移阶段，单凭免疫治疗可能势单力薄，然而合理运用放化疗、靶向治疗等手段协同发力，在减轻肿瘤负荷的同时诱导肿瘤细胞应激，就能够提升免疫治疗的胜算。”她说，“免疫联合疗法将是未来发展的重要趋势。”

马瑜婷还特别关注到“压力应激”对肿瘤发生、演进和疗效的重要影响，试图解析神经内分泌系统与免疫系统的交互作用，深入探索精神压力调控抗肿瘤免疫的机制，为肿瘤免疫治疗提供新的可能。

这项研究的灵感源自马瑜婷在法国读博士期间的一次亲身经历。一次动物实验进行期间，她突然接到导师电话，让她主持一场重要的报告会，“我对实验小鼠的毛发和尿液轻微过敏，戴上口罩防护原本可以正常工作。那天实验的时间突然变得特别紧张，再加上即将主持报告会的压力，我在加速实验的过程中出现喉头水肿，呼吸困难，最后出现过敏性休克，全身红疹。”所幸随身携带的安全监测设备自动报警，她被及时送到医院急救。这一事件激发了马瑜婷新的思考：“原本很轻微的过敏症状，在紧张情绪下就变得很强甚至致命，那么应激是否能调控肿瘤免疫呢？”当时，导师的兴趣并不在此，马瑜婷无法说服导师支持相关研究，但这个灵感始终萦绕于心。

回国之后，马瑜婷在细胞应激研究的同时，展开了对压力应激的积极探索。这又是一个新的方向，“在我们的生活中，很多事情都会影响到我们的精神情绪，那么这些改变是否会对肿瘤患者疾病的发生发展过程和治疗造成影响？”

从头搭建平台、提出假说、创建模型、跨界学习、反复实验，及时总结再尝试……马瑜婷团队终于取得重要突破，首次证实了：压力应激、焦虑抑郁的不良情绪会促进肿瘤发生、进展，并阻碍肿瘤的治疗效果。她的团队找到了压力应激抑制肿瘤治疗效果的“帮凶”——糖皮质激素和TSC22D3，挖掘出压力应激影响肿瘤患者预后的生物标志物，并发现用于治疗库欣综合征的药物米非司酮，能显著增强化疗和免疫治疗的效果，填补了该领域在国际上的空白。

“我们不能简单地对肿瘤患者说，调整好心态，保持良好的情绪。将心比心，罹患肿瘤确实很容易诱发不良情绪。肿瘤（特别是中晚期）往往进展迅速，除了科学的心理疏导，还需要有效的药物。我们希望挖掘全新靶点，寻找新型药物，在缓解患者不良情绪的同时，能增强抗肿瘤免疫应答。”马瑜婷说。

日复一日科研攻关，马瑜婷带领团队建立起完备的肿瘤免疫学、神经内分泌学、行为学、细胞生物学及生物信息平台等等，已在《科学》《自然医学》等国际高水平学术期刊上发表论文50余篇，SCI总他引超过7300次，多项科研成果获得国内外专利。

虽然肿瘤免疫学看上去是基础学科，但马瑜婷的课题都来源于临床治疗的迫切需要，因此，理论与实践、实验室与临床的距离非但不遥远，反而紧密相连。马瑜婷认为：“之前绝大多数肿瘤免疫药物和疗法主要是基于国外学者发现的靶点研发的，但在国家的大力支持下，中国免疫学家们已经取得许多非常重要的研究成果。如今，我们也拥有了很好的硬件设施和学术交流环境，我们的目的是助力研发创新药物，找到治疗肿瘤更好的办法，减少患者的痛苦。”

马瑜婷对生物学的热情，始于中学阶段。生物老师精彩的讲解激发了她对这门学科最初的兴趣。而高考前一个月，陪伴她长大的爷爷罹患肿瘤，最终饱受折磨而离世。这段痛苦且煎熬的经历，又促使她对医学产生了兴趣。

带着对生命的敬畏与思考，马瑜婷大学时报考了华中科技大学生命科学与技术学院。为了进一步确定自己未来的研究方向，本科期间她几乎听遍了所有专业选修课，其中包括由同济医学院施静教授讲授的神经生物学。一次课后与施静交流时，马瑜婷偶然谈及自己对免疫学最感兴趣，很希望系统性学习相关知识。施教授热情地推荐了同济医学院的免疫学系，而马瑜婷则兴奋地请求施教授代为转达自己的求学意愿，并主动留下联系电话。

“万万没想到，一个月后，我居然接到同济医学院免疫学系龚非力教授的电话。”马瑜婷回忆道，“大学毕业前，我有机会去世界500强企业工作或出国深造，但最终，我还是选择跨专业报考龚教授的研究生。这不仅因为我对免疫学的浓厚兴趣，更是出于对龚教授人格魅力的深深崇敬。”

免疫学是公认难度很大的一门课程，涉及很多很细节的内容，而且几乎每条规则背后总存在例外，并且发展更新非常快。龚非力一方面肯定马瑜婷的勇气和热情，鼓励她加入到免疫学的学习研究行列；另一方面，也客观指出了她的不足，以及学习免疫学的枯燥艰辛。“生物学是学习医学的基础，生物学学习过程会让我对基础理论有比较充分的认识，能够帮助我刨根问底地探究医学相关的重大现象，这是我的优势所在，但是同时，本科阶段在临床医学方面训练的缺失，让我对疾病的认知不像医学专业同学那么清晰和深刻。”马瑜婷深知自己的优势与不足，但内心中的向往，还是使她决心报考。

“免疫学的研究与多种疾病的发生和治疗密切相关，对研究者来说，更有现实意义，更具有挑战性、紧迫性，也更能激发责任感。”在距离考试仅剩的一个月里，马瑜婷将所有专业书在头脑中“转码”成动画，记忆并理解，最终以专业排名第一的成绩被录取到同济医学院免疫学系，师从龚非力教授。

三年后，马瑜婷赴法国十一大学读博士。巴黎给她的第一印象是基础设施比国内陈旧，但“从实验室硬件设施到科研技能，包括一些先进的方法，比国内有一定程度的领先，取得了一系列成果，解决了一些更为重大的科学问题。我觉得那段時间中国正在快速追赶，所以我很珍惜这样的机会，抱着开拓视野、增长见识的态度前往学习”。

于是，马瑜婷每周实验近80小时，是大家眼中的“工作狂”。她拼命阅读文献，密集安排实验，苦苦思索突破口，即便在家也争分夺秒思考科研。最终，她用扎实的数据发表了一系列高水平论文，申请了国际专利，提前获得免疫学博士学位，并成为欧洲肿瘤免疫学院首位博士生奖的获奖人。

这种热爱与内心的驱动，至今未曾改变。苏州独墅湖畔，系统所8楼是马瑜婷的课题组，实验室和她办公室的灯，经常亮到很晚。

2015年，马瑜婷放弃国外优厚的待遇，带着国际化的视野、扎实的学术基础、对未来科研方向的思考和信心，回国加入中国医学科学院苏州系统医学研究所。

坐落在苏州工业园区的系统所，是由中国医学科学院北京协和医学院与江苏省、苏州市、苏州工业园区合作共建的新型研究机构。彼时系统所刚刚成立一年，设施尚未齐全，实验用具也没有配备到位，甚至电话也没有装好。马瑜婷是这里的首批员工，当时所里条件简陋。最初阶段，她经常拎着冰盒，到其它单位的平台租用设备做实验。

但马瑜婷不以为苦，也从没有将自己的选择置于“高尚”的位置。“学好本事回来服务祖国，是一件理所当然的事情。同时，我也很喜欢苏州这座城市。”

在系统所，马瑜婷担任课题负责人，带领年轻的团队探索肿瘤免疫学更多未知的可能。目前，她的团队共有师生17人，她认为规模刚刚好，“不求大，只求精”，才能兼顾到每位同学的科研方向和实验状况。“我们的科研资源很宝贵，要把精力投入到最有意义的地方。我们的课题不能光凭个人兴趣，而是必须带着国家医学发展需要的使命感。能带领大家共同瞄准最关键的、与人民生命健康息息相关的科学问题，是很有意义和前景的事业。”

学术交流密切、讨论开放包容、试剂耗材管理科学、成员间互信互助、实验记录严格规范、数据分析严谨细致，是马瑜婷课题组的风格。她会悉心向学生传授自己的经验、思路、技巧，并认真听取学生的想法，带领整个团队高效运转。在和学生们讨论课题、设计实验时，马瑜婷总是强调“端正态度，把每次预实验都当作正式实验，想在前、准备充分、注重技术细节和对照设置，避免反复无谓的浪费”。同时，她又十分尊重学生的科研思路，并尽可能为他们提供更高更广阔的平台。“攻克肿瘤需要一代又一代人的持续努力，希望我们的团队成员在这条道路上能走得更快更远。”

不论哪个领域，科研都是一条充满坎坷的路，且无捷径可寻。每一次创新，都是对这位青年科学家方向判断和坚定性的挑战。系统所运行初期，实验动物中心还未建好，而她的一个重要项目，需要大量实验小鼠和长周期饲养。租用外部公司的动物房，每只小鼠的饲养成本翻了7倍。一边是“烧钱”的实验，一边是可能面临的失败风险，是否还继续？最终，马瑜婷顶住压力，破釜沉舟，最终获得了理想的成果。

每一次创新，都是未知之途的拓荒，马瑜婷和团队也是如此。“大量的实验室数据中，最终能够用于论文发表的数据可能不到全部实验结果的十分之一。但不论遇到什么困难，都要定下心来坚持实事求是。只要方向正确，十年磨一剑，终会做出一些真正有意义有价值的成果。多一分成果，就能多一种帮助肿瘤患者减少痛苦的可能。”

正是历经千百次磨砺，马瑜婷才真正找到压力应激抑制肿瘤治疗效果的“帮凶”——糖皮质激素，证实压力会干扰免疫系统的正常机能，人体缺乏了有效的免疫屏障，会极容易受到外源性病原微生物和内源性癌变细胞的侵扰。

也正是在大量药物筛选后，马瑜婷发现传统中药成分三氧化二砷（砒霜）能高效诱导免疫原性细胞死亡。按照特定的程序处理肿瘤细胞，就可以将“邪恶”的肿瘤细胞转变为可预防并治疗肿瘤的个性化全细胞疫苗。

“研究压力应激的人，如果自己连抗压都不过关，那恐怕也不是个合格的研究者。”马瑜婷半开玩笑半认真地说。在课题组走廊的墙壁上，有一句话在一系列课题介绍中格外显眼：“实验难免有失败，但科研没有死胡同，潜心思索的人总会迎来柳暗花明。”马瑜婷说，这是她的工作信条。

担任诸多国际顶尖杂志主编、副主编、审稿人的经历，让马瑜婷对科研课题的潜力和质量有了敏锐的判断。求真务实、精益求精的科学精神，又使得她在自己团队日常科研中关注最关键的科学问题，扎实开展每一步的工作，“我们发表的成果，不论关于预防、诊断还是治疗，最终都与医学息息相关，我们希望也要求成果是非常扎实的。”

如今，马瑜婷团队的成果越发受到瞩目。前不久，马瑜婷受欧洲肿瘤免疫学院邀请，到学术会议上作报告。接下来，她还将参加一系列海外學术交流活动，把自己和团队的成果与国际同行分享。“现阶段，我们团队和更多的国内团队，研究水平已经达到国际一流。现在，我们不再是追赶，有时是并跑，甚至在某些领域成为领跑。”这样的快速进步，在马瑜婷看来，源于足够的谦虚精神、主动的学习心态和开放的国际交流合作，更源于国家对基础科研领域不断加大力度的支持和投入。

如今，马瑜婷在系统所建立实验室已近8年，系统所也发生了翻天覆地的变化——一期工程已经完全建起来，“我们有三栋楼，包括10层的实验大楼、国际最高标准的研究平台和实验室，可饲养2万只小鼠的SPF级实验动物中心和P2实验室。我们获批参与两个全国重点实验室组建，在优秀人才招募和培养、科研投入和产出、国内外学术交流合作等各方面都大幅跃升。”现在的系统所，已成为颇具影响力的生物医药创新高地。

置身其中，马瑜婷切身感受到党和政府对科技创新的高度重视和深切希望，对科研工作者的关心爱护，“新时代科技改革发展的历史成就，我亲身经历、感受至深。”科技创新贵在发现重大科学问题，产生原创理论，打破固有观念，迎难而上，聚焦突破。这样，才有可能尽早把科研条件转化成有用的知识，再把知识变为治疗靶点、生物标志物，最后推动药物和诊断试剂的开发。马瑜婷说，这些年，中国免疫学发展突飞猛进，很多前辈和优秀的同行以实际行动做出了榜样，科研成果已经从量的积累逐步转变为质的飞跃。“现在，肿瘤免疫学迎来大发展时期，我们希望将自己的青春和创造力付诸于此，希望与更多志同道合者同行，以更多成果和产品转化，守护人民生命健康。”

责任编辑 陈晰