213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌病例回顾性分析

张葛，胡佳奇，秦晓艳，李道睿，刘浩，李丛煌，花宝金

中国中医科学院广安门医院，北京 100053

结直肠癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，目前高发区集中在美洲、欧洲及大洋洲等西方发达国家，其发病率在世界范围为恶性肿瘤的第3位[1-2]。中医药参与本病治疗，可降低放化疗毒副反应，改善生活质量，延长生存期。中国中医科学院广安门医院肿瘤科从肠癌的病因病机出发，以辨证论治为基本原则，治疗晚期结直肠癌取得一定疗效。本研究对晚期结直肠癌患者进行回顾性分析，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2000年1月1日—2011年12月31日中国中医科学院广安门医院肿瘤科ⅣA、ⅣB期结直肠癌住院患者213例。年龄20～84岁，平均（63.66±11.35）岁；男性125例（58.69%），女性88例（41.31%）；体质量40.00～105.00 kg，平均（63.23±10.58）kg；Karnofsky功能状态（KPS）评分50～90分，平均（69.95±12.32）分；入组时原发部位为直肠癌113例（53.05%），结肠癌100例（46.95%）；病理分型为腺癌206例（96.71%），非腺癌7例（3.29%）；临床分期为ⅣA期125例（58.69%），ⅣB期88例（41.31%）；合并肝转移101例（47.42%），合并肺转移68例（31.92%），合并骨转移21例（9.86%），合并脑转移5例（2.34%）；既往行手术治疗184例（86.38%），未行手术治疗29例（13.62%）；既往行化疗68例（32.54%），未行化疗141例（67.46%）；既往单纯放疗26例（12.44%），放化疗同步17例（8.13%）；初治患者141例（67.46%），非初治患者68例（32.54%）。本研究经中国中医科学院广安门医院伦理委员会审批（2022-227-KY-01）。

1.2 纳入标准

①符合《结直肠癌诊疗规范（2010年版）》[3]、《肿瘤中医诊疗指南》[4]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]，依据美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟TNM分期（第7版）[6]为ⅣA、ⅣB期；②经病理学或细胞学或者影像学临床诊断的晚期结直肠癌患者；③年龄15～85岁；④KPS评分≥50分；⑤患者心、肝、肾功能未见明显异常，且造血功能基本正常。

1.3 排除标准

①既往有严重并发症，存在肝、肾、心脏功能不全；②不能耐受中医、西医或中西医结合治疗者；③儿童、妊娠或哺乳期患者。

1.4 剔除标准

①疗程不够，不能进行分析；②无法对患者疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）进行确定者。

1.5 研究方法

回顾整体病例情况，建立数据库，进行统计分析。①基线情况：年龄、性别、中医证型分布、病理类型、分化程度、分期、转移部位，既往放疗、化疗及放化疗情况、KPS评分及体质量，既往中医治疗方法。②中医及西医或中西医结合干预方案：中医治疗率、中医治法（内服汤剂、外敷疗法、外洗疗法、口服成药、中药注射剂）、西医化疗方案。③近期疗效评价：RECIST标准[7]评价肿块大小，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。客观缓解率（ORR）即CR+PR，疾病控制率（DCR）即CR+PR+SD。④生活质量[8]：治疗后KPS评分升高为生活质量提高，降低为生活质量降低，不变为生活质量稳定；体质量以治疗后升高为提高，降低为下降，未见明显变化为稳定。⑤生存及疾病进展时间：OS、TTP、1年生存率、2年生存率、3年生存率。

1.6 统计学方法

利用Excel2007软件建立数据库，采用SAS9.2统计软件进行分析。连续型数值变量列出例数、均数、标准差、最大值、最小值、中位数；分类变量列出其分布频数和百分比。连续资料的组间比较根据数据分布情况采用t检验或Wilcoxon秩和检验。分类资料的组间比较根据理论频数大小采用卡方检验、校正卡方检验或Fisher确切检验。有序分类资料采用Wilcoxon秩和检验。单因素生存分析采用Log-rank检验，并绘制Kaplan-Meier曲线。单因素生存分析中P＜0.15的变量纳入多因素分析。多因素生存分析采用COX回归，进行逐步回归分析。P≤0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证型分布

213例患者中，脾肾阳虚证65例（30.52%），气血两虚证58例（27.23%），肝肾阴虚证38例（17.84%），湿热内蕴证35例（16.43%），瘀毒结阻证10例（4.69%），其他证型7例（3.29%）。

2.2 中医药参与治疗情况

入组患者均接受中医治疗。患者中医治疗方式种类以2种最多，其次是3种、1种、4种和5种。所有入组患者中，中医治疗方式主要包括：中药汤剂、中成药、中药注射剂、中药泡洗、中药外敷。平均参与治疗方式有2.53种，见表1。

表1 中医干预方式种类分布

2.2.1 中药具体治疗方式分布

中药具体治疗方式排序依次为中药汤剂213例（100%）、中药注射液175例（82.16%）、中成药85例（39.91%）、中药泡洗13例（6.10%）、中药外敷15例（7.04%）。

2.2.2 中药注射液使用情况

中药注射液使用情况排序依次为华蟾素注射液、复方苦参注射液、艾迪注射液和榄香烯乳注射液，见表2。

表2 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者中药注射液使用情况

2.2.3 中成药使用情况

中成药使用排名依次为西黄解毒胶囊、生血丸、健脾益肾颗粒、华蟾素片、复方斑蝥胶囊、贞芪扶正颗粒、安替可胶囊、软坚消瘤片，见表3。

表3 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者中成药使用情况

2.3 化疗药使用情况

213例患者中化疗患者123例，其化疗方案分布情况，最多为FOLFOX，其后依次为希罗达、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奥胶囊、XELERI及单药奥沙利铂，见表4。

表4 123例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者化疗方案

2.4 疗效情况

2.4.1 近期疗效

213例患者ORR为26.76%，DCR为70.42%，其中CR 0例，PR 57例，SD 93例，PD 63例，见表5。

表5 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者疗效评价

KPS评分情况213例患者失访5例，总体KPS评分提高者49例（23.56%），稳定者99例（47.60%），下降者60例（28.85%）。体质量情况失访50例，163例患者中体质量增加者48例（29.45%），体质量稳定者76例（46.63%），体质量减少者39例（23.93%）。

2.5 远期疗效

213例患者中位生存时间为22个月[95%CI：（18，28）]，见图1；中位TTP为7个月[95%CI：（5，10）]，见图2。

图1 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者OS曲线

图2 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者TTP曲线

2.6 总体COX回归分析

将213例患者作为一总体，对OS及TTP进行单因素及多因素COX回归分析。

2.6.1 总生存期的回归分析

2.6.1.1 单因素分析

按KPS评分分为＜70分组与≥70分组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见图3。按肝转移有、无分组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见图4。本研究对生存时间进行性别、年龄、分期、骨转移、脑转移、肺转移等多个因素的回归分析，结果均为阴性，故不列出。

图3 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者KPS分组OS曲线比较

图4 213例中医药辅助治疗晚期结直肠癌患者肝转移分组OS曲线比较

2.6.1.2 多因素分析

将治疗方式及单因素分析P＜0.15的变量（KPS评分、肝转移、肺转移、骨转移、分期）纳入多因素COX回归分析，具体因素量化赋值见表6。将上述6个因素引入COX比例风险模型，进行多因素分析，见表7。有肝转移的患者，死亡风险为无肝转移患者的1.473倍（HR=1.473）；KPS评分虽无统计学意义，但评分越高，死亡风险越低，KPS评分≥70的患者死亡风险仅为KPS评分＜70患者的71%（HR=0.710）；分期虽无统计学意义，但ⅣB组死亡风险高于ⅣA组，为ⅣA组的1.387倍（HR=1.387）；肺转移虽无统计学意义，但肺转移患者的死亡风险高于无肺转移患者，为无肺转移患者的1.447倍（HR=1.447）；骨转移虽无统计学意义，但骨转移患者的死亡风险高于无骨转移患者，为无骨转移患者的1.681倍（HR=1.681）。

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表6 各因素量化赋值

表7 OS多因素分析进入COX比例风险模型的独立预后因素

2.6.2 疾病进展时间的多因素COX回归分析

将治疗方式及单因素分析中P＜0.15的变量KPS评分（X1：1=中医，2=中西医；X2：1=＜70分，2=≥70分）纳入多因素COX回归。治疗方式的参数估计为负值，提示中西医结合组的进展风险低于中医组，进展风险为中医组的40.7%（HR=0.596）。KPS评分虽然无统计学意义，但KPS评分≥70分组的进展风险低于＜70分组，进展风险为＜70分组的83.0%（HR=0.830），见表8。

表8 TTP多因素分析进入COX比例风险模型的独立预后因素

3 讨论

3.1 住院病例总体情况分析

目前，大肠癌发病率为全世界恶性肿瘤排名第3位，在西方发达国家排名第2位[9]，我国大肠癌发病率已升至第5位[10]。本研究对中国中医科学院广安门医院2000年1月1日—2011年12月31日的ⅣA、ⅣB期结直肠癌病例进行回顾性分析，虽然结直肠癌治疗已进入靶向、免疫治疗的时代，但在基层医疗机构，传统手术、放疗、化疗仍然是主要手段，本研究开展期间也是中医药参与的“手术放化疗时代”最为成熟的时期。

入组患者情况依据临床研究方案中制定的纳入标准共收集213例，其中中西医结合组123例（57.75%），单纯中医组90例（42.25%）。年龄20～84岁，平均年龄63.66岁，略高于相关文献[9]，与就诊中医的患者年龄相对偏大有关。男性125例（58.69%），女性88例（41.31%），男性明显多于女性，与文献报道相符[10]，入组时体质量40.00～105.00 kg，平均63.23 kg，入组时KPS评分50～90分，平均（69.95±12.32）分。

入组时原发部位为直肠癌的有113例（53.05%），结肠癌100例（46.95%），说明收治大肠癌患者以直肠癌为多，入组病理分型为腺癌206例（96.71%），非腺癌7例（3.29%），以上数据与文献报道[11]相符。临床分期入组患者全部为晚期患者ⅣA期125例（58.69%），ⅣB期88例（41.31%）；合并肝转移者101例（47.42%），合并肺转移者68例（31.92%），合并骨转移者21例（9.86%），合并脑转移者5例（2.34%），符合大肠癌转移部位以肝脏最常见，相关研究显示，死于结直肠癌患者超过半数存在肝转移，且其中1/3仅有肝转移[12-13]。既往手术治疗情况，行手术治疗184例（86.38%），未行手术治疗29例（13.62%），表明来就诊的住院患者大多行规范手术治疗，本次入选病例即使未行手术患者仍然通过结肠镜取活检转移灶穿刺等方式100%取得病理诊断。考虑原因主要为：①来就诊的结直肠癌患者治疗严格按照美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及国家卫生健康委员会医政司诊疗规范进行，如有手术根治可能，首先推荐患者在权威肿瘤外科进行手术治疗，确属广泛转移且失去手术治愈机会者，予中医及中西医结合治疗；②大肠癌的解剖结构相对易于进行手术干预；③随着社会经济条件改善，医疗服务体系的健全，越来越多的患者可以接受正规的手术治疗，这在20年以前很难做到。既往未行化疗者141例（67.46%），反映出就诊的晚期结直肠癌（ⅣA、ⅣB期）以初治患者为多，为采用规范的一线治疗方案提供基础。

3.2 中医辨证分型

中医学认为，脾虚兼或不兼肾虚是大肠癌的根本病因，气机升降失调是其基本病理过程；治疗方面以扶正培本为基本治则，尤其重视调理脾胃；治疗方法以通为补，全程顾护脾肾、随证治之；预防方面重视情志治疗。针对晚期、复发之老年患者反对过度治疗，重视生存质量，主张带瘤生存[14-15]。中国中医科学院广安门医院肿瘤科自创科以来，结合多年临床经验与中医学对结直肠癌病因病机、治则治法的认识，创建扶正调气为主的治疗方式。本研究结果也体现了这一诊疗思想，中医证型分布以脾肾阳虚证最为常见（65例，30.52%），其后依次为气血两虚58例（27.23%），肝肾阴虚38例（17.84%），湿热内蕴35例（16.43%），瘀毒结阻10例（4.69%），其他7例（3.29%），该结果在一定程度上印证了扶正调气法治疗晚期恶性肿瘤抗癌的科学性。

3.3 治疗状况

单纯中医治疗患者有90例（42.25%），中西医结合治疗患者123例（57.75%）。中西医结合治疗患者相对较多，原因可能为以下几点：①患者体质状况越来越好，大多能够耐受积极化疗；②中国中医科学院广安门医院医疗水平不断发展，现代医学药物及技术使用跟进速度快；③初诊患者相对较多，为进行西医积极治疗提供基础；④对于结直肠癌晚期患者进行综合治疗的理念越来越深入人心，患者更倾向于应用该治疗。采用单纯中医治疗的患者也占相当比例，其中包括不能耐受/接受西医治疗者、年老体弱者和病情稳定巩固治疗者等。中医治疗方式主要包括中药汤剂、中成药、中药注射剂、中药泡洗、中药外敷5种，按参与治疗的方式计数，全部病例最少有1种中医治疗方式，最多有5种中医治疗方式，平均参与治疗方式有2.53种，中药注射液使用情况主要排名为华蟾素注射液、复方苦参注射液、艾迪注射液和榄香烯注射液。中成药使用排名依次是西黄解毒胶囊、生血丸、健脾益肾颗粒、华蟾素片、复方斑蝥胶囊、贞芪扶正颗粒、安替可胶囊、软坚消瘤片。

由于目前国家各地区经济水平医疗水平参差不齐，很多地区仍然无力支撑大规模使用靶向及免疫治疗带来的经济消耗，而技术成熟、容易获取的传统化疗仍然是诊疗的重要手段，因此，本研究所展示的化疗时代的中西医诊疗经验仍然具有临床指导意义。西医治疗方面，123例化疗患者最多使用的方案为FOLFOX，其次为希罗达、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奥胶囊、XELERI及单药奥沙利铂。分析数据发现，FOLFOX、XELOX、XELIRI、FOLFIRI联合用药方案占总化疗方案的58.53%，其中FOLFOX系列方案占47.15%，FOLFOX及FOLFIRI是当时一线方案[16]，但由于FOLFIRI方案存在严重的迟发性腹泻等毒副反应，因此在临床上一定程度影响其使用，而FOLFOX因为毒副反应相对较轻（主要为周围神经毒性）[17]，价格较低廉，故使用广泛。同时，即使针对二线以上，及一般状况较差、不能耐受联合治疗的患者或具备用药条件的患者，我们会采用主流认可的单药治疗方案如5-FU、希罗达，以及对大肠癌有确切疗效的药物如奥沙利铂、伊立替康[18]。

213例患者ORR为26.76%，低于文献报道的30%～55%[17-18]，这与整体病例在未分组分层分析下混杂因素较多有关，今后将继续深入研究。DCR为70.42%，说明将近3/4的患者在治疗中获益，充分显示了中医药参与治疗的整体优势。同时，生存质量的改善同样明显，KPS评分提高者49例（23.56%），稳定者99例（47.60%），下降者60例（28.85%）。体质量增加者48例（29.45%），稳定者76例（46.63%），减少者39例（23.93%）。

4 小结

本研究中，晚期大肠癌患者一般资料符合当时流行病学调查结果，但年龄略偏大，脾肾阳虚证为常见中医证型，其次为气血两虚证、肝肾阴虚证、湿热内蕴证及瘀毒结阻证，基本符合扶正调气抗癌为主的治疗方式。中医治疗率为100%，具体治疗方式依次为中药汤剂、中药针剂、中成药、中药泡洗及中药外敷。化疗方案选择最多使用FOLFOX，其次为希罗达、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奥胶囊、XELERI及单药奥沙利铂。与当时国际标准治疗基本方案一致。

对于OS而言，有肝转移为影响预后的不良因素；KPS评分虽无统计学意义，但评分越高，死亡风险越有降低趋势；分期虽无统计学意义，但ⅣB组的死亡风险高于ⅣA组。对于TTP而言，提示中西医结合组的进展风险低于中医组，KPS评分虽无统计学意义，但KPS评分≥70分组的进展风险低于＜70分组。