帕博利珠单抗在微卫星高度不稳定的晚期子宫内膜癌患者中的疗效和安全性：来自KEYNOTE-158 研究的结果

田文芳 翻译 唐洁 审校

子宫内膜癌为居全球发病率第2 位的妇科肿瘤，且发病率仍在逐年上升。25%～31% 子宫内膜癌患者伴有高度微卫星不稳定性（high-level microsatellite instability，MSI-H）和错配修复缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）。与微卫星稳定型子宫内膜癌相比，MSI-H/dMMR 子宫内膜癌新抗原负荷更高，表达CD3+、CD8+、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）的肿瘤浸润性淋巴细胞和表达程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的上皮内和瘤周免疫细胞的数量增加。人源化单克隆抗PD-1 抗体帕博利珠单抗已在MSI-H/dMMR 肿瘤和子宫内膜癌患者中显示出抗肿瘤活性。基于KEYNOTE-016 研究的一项前瞻性分析显示，经帕博利珠单抗治疗后，15 例dMMR 子宫内膜癌患者中有8 例（53%）达到客观缓解，为帕博利珠单抗在该类患者中的疗效提供了早期证据。本文对KEYNOTE-158 研究中的晚期MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者延长随访的疗效和安全性数据进行报道。

1 方法

1.1 研究设计和患者筛选

KEYNOTE-158 是一项针对多种类型晚期实体瘤患者的开放标签、多队列Ⅱ期临床研究，其中队列D 纳入子宫内膜癌（不考虑 MSI 状态，排除子宫肉瘤和间充质肿瘤）患者、队列 K 纳入包括子宫内膜癌在内的任何晚期 MSI-H/dMMR 实体肿瘤（结直肠癌除外）患者。本研究报道队列 D 和队列 K 中 MSIH/dMMR 子宫内膜癌患者的临床结局。入组患者的年龄≥18 岁，组织学/细胞学证实无法治愈且标准治疗后疾病进展或不可耐受的晚期（转移性和/或不可切除）子宫内膜癌。

1.2 治疗

患者在每 3 周（为 1 个治疗周期）的第 1 天静脉注射帕博利珠单抗 200 mg，共 35 个周期（约 2 年）。若出现疾病进展、不可接受的不良事件（adverse events，AEs）、阻碍进一步治疗的并发症、研究者决定停药或患者撤回知情同意时可停药。达到完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或疾病稳定而停用帕博利珠单抗的患者，若满足安全性标准，在疾病进展后可接受最多 17 个周期（约1 年）的再次治疗（第 2 个治疗阶段）。

1.3 终点

KEYNOTE-158 研究的主要终点是客观缓解率（objective response rate，ORR），定义为经独立中心影像学审查委员会根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估为 CR 或 PR 的患者比例。次要终点包括：1）根据RECIST 1.1 版评估的缓解持续时间（duration of response，DoR）：为从首次记录的 CR 或 PR 至首次疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准；2）无进展生存期（progression-free survival，PFS）：从首次给药至首次疾病进展或全因死亡的时间，以先发生者为准；3）总生存期（overall survival，OS）：从首次给药至全因死亡的时间和安全性。

2 结果

2.1 患者临床资料

2016 年2 月1 日至2020 年9 月23 日，KEYNOTE-158 研究的队列D（n=11）和队列K（n=79）共纳入来自15 个国家38 个研究中心的90 例MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者。至数据收集截止时（2020年10 月5 日），79 例患者被纳入疗效分析人群，90 例患者全部纳入安全性分析人群。

2.2 疗效结局

在疗效分析人群中（n=79），48%（95%CI：37～60）的患者由独立中心影像学审查委员会确定达到客观缓解，79 例患者中11 例（14%）为CR、27 例（34%）为PR，14 例（18%）达到疾病稳定的患者中13 例肿瘤较基线时缩小；中位DoR 尚未达到（2.9～49.7+个月）；Kaplan-Meier 分析显示DoR≥1 年的患者比例为88%，DoR≥2 年的比例为73%，DoR≥3 年的比例为68%。在38 例既往治疗＜2 线 的患 者中，ORR 为53%（95%CI：36～69），41 例既往治疗≥2 线的患者中，ORR 为44%（95%CI：28～60）。见表1。中位PFS（median PFS，mPFS）为13.1 个月（95%CI：4.3～34.4个月）。

表1 疗效分析人群的客观缓解a

Kaplan-Meier 分析显示 1 年PFS 率为51%，2 年为41%，3 年和4 年均为37%（图1A）。中位OS（median OS，mOS）未达到（95%CI：27.2 个月～未达到）。Kaplan-Meier 分析显示1 年OS 率为69%，2 年OS率为64%，3 年和4 年OS 率均为60%（图1B）。

图1 Kaplan-Meier 分析独立中心影像学审查委员会根据RECIST 1.1 版本评估的疗效分析人群的PFS 和OS

2.3 安全性分析

纳入安全性分析的90 例患者中68 例（76%）发生了研究治疗相关的AEs，其中11 例（12%）为3 级或4 级，但未发生致死的治疗相关AEs。最常见的治疗相关AEs 是瘙痒（24%）、疲劳（21%）和腹泻（16%）。25 例（28%）患者发生免疫介导的AEs 和输注反应，最常见的为甲状腺功能减退（14%）、甲状腺功能亢进（8%）和输注反应（4%）。

3 结论

帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌患者中显示出强大持久的抗肿瘤活性，且毒性可控。上述结果进一步支持帕博利珠单抗作为既往治疗失败的MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌患者的治疗选择。

致谢

感谢默沙东（中国）投资有限公司张敏和雷有颖为本文翻译提供学术支持，感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作，感谢默沙东（中国）投资有限公司的支持。

版权声明

本文原文“Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study”，首次发表在Journal of Clinical Oncology，2022，40（7）：752-761；本次二次发表已取得版权所有者©2022 Wolters Kluwer 出版社的同意，对原文进行翻译，不涉及一稿多投及侵犯版权等问题。

专家点评

唐洁

子宫内膜癌是女性第六大常见癌症，其发病率在全球范围内呈上升趋势，2020 年新发病例417 367 例，新增死亡97 370 例[1]，2022 年中国子宫内膜癌新发病例84 520 例，死亡17 543 例[2]。虽然早期子宫内膜癌经过治疗后可获得长期生存，但约30%患者确诊时已是晚期[3]。NCCN 指南（2023 年版）推荐晚期或复发性子宫内膜癌的一线标准治疗方案是含铂化疗，但一线治疗失败后的患者治疗选择有限[4]，5 年生存率仅为17%[5]，亟待更有效的治疗方案和药物。

为判断预后、指导治疗，既往对子宫内膜癌分型开展了大量研究，并建立了不同的分型系统，如Bokhman 分型、WHO 组织学分型[6-7]。随着精准医学的发展，传统分型在预后判断、疗效预测及指导个体化治疗方面的局限性日益显著。2013 年癌症基因组图谱（the Cancer Genome Atlas，TCGA）通过多组学研究将子宫内膜癌分为4 个分子亚型，其中MSI 占28%[8]。此后，子宫内膜癌分子分型相继被国内外指南/共识推荐。

MSI-H/dMMR 肿瘤体细胞突变显著增加，具有更高的新抗原负荷及更多的CD3+、CD8+和PD-1 表达的肿瘤浸润性淋巴细胞，是免疫治疗的优势人群[9]。KEYNOTE-028 研究首次在子宫内膜癌患者中证明了帕博利珠单抗的抗肿瘤活性[10]，在KEYNOTE-016 研究中帕博利珠单抗治疗dMMR 子宫内膜癌患者的ORR 高达53%，为该亚型患者的免疫治疗提供了早期证据[11]。此次KEYNOTE-158 研究结果显示，帕博利珠单抗为MSI-H/dMMR 子宫内膜癌患者带来了持久的缓解，近半数患者获得客观缓解，达到缓解的患者中68% DoR 长达3 年以上。既往治疗2 线以内的患者，帕博利珠单抗治疗的ORR 较2 线以上的患者更高（53%vs.44%），提示更早使用帕博利珠单抗治疗可为患者带来更多临床获益。该研究未发现新的不良事件，治疗相关不良反应多为轻中度，总体安全性与KEYNOTE-158 研究其他晚期实体肿瘤患者中观察到的相一致[12]。既往子宫内膜癌二线化疗的ORR 约为27%[4]，帕博利珠单抗为系统性治疗进展后的子宫内膜癌患者带来新的治疗选择。其他免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）也陆续在MSI-H/dMMR 晚期或复发性子宫内膜癌开展临床试验，如PD-1 抑制剂dostarlimab，PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗、avelumab 等[13-15]，进一步验证ICIs 在该类患者中的抗肿瘤活性和持久疗效。

为进一步扩大获益人群，帕博利珠单抗开展了联合靶向/化疗的研究。在KEYNOTE-146 研究中，既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者，不论MSI/MMR 状态如何，帕博利珠单抗联合仑伐替尼均有良好的抗肿瘤活性，108 例患者中94 例为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）/错配修复完整（mismatch repair proficiency，pMMR），其ORR 为36.2%，MSI-H/dMMR 患者为63.6%[16]。基于KEYNOTE-146研究结果，2019 年9 月FDA 加速批准“可乐”组合用于治疗既往系统治疗后疾病进展、不适合根治性手术或行放疗非MSI-H/dMMR 晚期子宫内膜癌患者。Ⅲ期KEYNOTE-775 是Ⅱ期KEYNOTE-146 研究的验证性试验，纳入827 例至少接受过1 种含铂化疗方案的晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者，其中包括697 例pMMR 和130 例dMMR 患者，无论在pMMR 人群还是在总人群中，与选择的化疗方案相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼显著延长了患者的mPFS和mOS，pMMR 患者中较化疗延长了2.8 个月mPFS和5.4 个月mOS，总体人群中mPFS 延长3.4 个月，mOS 延长6.9 个月[17]。基于KEYNOTE-775 研究结果，FDA 于2021 年7 月将加速批准转为完全批准。

KEYNOTE-868 研究[18]对晚期或复发性子宫内膜癌患者一线治疗中帕博利珠单抗联合标准化疗与标准化疗的疗效及安全性进行比较，根据MSI 状态对患者进行分层，患者接受3 周1 次的帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂+紫杉醇）或安慰剂联合标准化疗6 个周期，随后分别接受6 周1 次的帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗最多14 个周期。该研究结果显示，dMMR 队列中位随访时间为12 个月，帕博利珠单抗组和安慰剂组的mPFS 分别为未达到和7.6 个月，联合帕博利珠单抗可降低70%的疾病进展或死亡风险；pMMR 队列中位随访时间为7.9 个月，两组mPFS 分别为13.1 个月和8.7 个月，联合帕博利珠单抗降低46%的疾病进展或死亡风险，两个队列均达到了预设的PFS 主要终点。该研究结果还提示，帕博利珠单抗联合一线标准化疗可显著改善患者PFS，且不良反应可耐受，免疫治疗联合化疗方案有望成为子宫内膜癌患者一线治疗的新选择。

在晚期子宫内膜癌患者一线治疗中，帕博利珠单抗单药治疗（KEYNOTE-C93），与联合仑伐替尼治疗（LEAP-001）的研究及联合放化疗的辅助治疗研究（KEYNOTE-B21）正在进行中[19-21]。目前，子宫内膜癌的免疫治疗正处于快速发展阶段，未来发展方向主要为以下几个方面。1）联合治疗策略：帕博利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂/化疗可为患者带来更多获益。免疫治疗联合化疗、抗血管生成药物、其他免疫治疗药物以及新型药物，可进一步增加治疗效果、扩大获益人群，已成为未来的研究重点。2）治疗线数前移：免疫治疗主要在晚期或复发性子宫内膜癌的二线治疗中使用，随着帕博利珠单抗相关研究数据的不断更新，未来趋势将是免疫治疗引入一线治疗及早期阶段，使患者更早获益于免疫治疗。3）精准个体化治疗：MSIH/dMMR 或肿瘤突变负荷高的子宫内膜癌患者更能从免疫治疗中获益。随着对子宫内膜癌治疗的研究不断深入，通过基因检测和分子分型等手段，对患者进行更加精准的分层，制定个体化的治疗方案也将是未来的发展方向。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。