柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗女性肝郁型失眠短期疗效差异的影响因素探究

张润发， 徐大为， 杨程杰， 杜娅， 李惠真， 张志玲

（1.广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518033；2.深圳市中医院，广东深圳 518033）

失眠是以经常不能获得正常睡眠为特征的一类疾病，主要表现为睡眠时间、深度的不足[1]。随着生活节奏的加快、社会压力的增大，现代人越来越多受到失眠的困扰[2]。据流行病学调查[3]显示，近年来中国人群失眠的发病率和患病率逐年上升，发病年龄逐步提前，且易合并焦虑、抑郁等精神疾病。中医药治疗失眠有其独特性和优势，通过辨证施治，给予个体化治疗，可获佳效[4]。柴胡加龙骨牡蛎汤首见于《伤寒论》第107 条，原文为：“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之”。中医理论认为，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗失眠是通过调和阴阳、宣畅化郁、助阳入阴来纠正睡眠紊乱，适用于治疗伴有情绪症状的失眠症患者[5]。现代医学尚不能明确其具体机制，动物实验证明其机制可能与抑制促肾上腺皮质激素、皮质酮分泌，降低应激水平，以及调节与失眠及情绪障碍关系密切的大脑单胺类神经递质相关[5-9]。从相关临床对照研究[10-13]中可得知，在肝郁证型辨证明确的前提下，柴胡加龙骨牡蛎汤治疗组总有效率虽然普遍能达到90%以上，但其中非显效以上的占比从15.4%到27.5%不等，疗效存在较大差异。赵莉婕[14]的研究表明，肝郁证型失眠患者的临床表现症状较集中，且以女性居多。同病同证同方却产生不同的疗效，其中必然存在影响疗效的因素且必然隐含一定的规律，而目前针对该方疗效差异影响因素的研究甚少。基于此，本研究将探讨柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗女性肝郁型失眠疗效差异的影响因素，以期提高该方用药的针对性。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究收集了2022年4月至2022年9月在深圳市中医院治未病中心门诊就诊的87例女性肝郁型失眠患者的病例资料及问卷调查资料。本研究符合医学伦理学要求并获得深圳市中医院医学伦理委员会的审查批准，批件号：K2022-060-01。

1.2 纳入标准①符合《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017 版）》[3]中失眠的西医诊断标准；②符合肝郁型不寐的中医诊断标准；③年龄为18 ～65 岁；④初诊仅采用柴胡加龙骨牡蛎汤为主方[组成：柴胡20 g、黄芩10 g、法半夏15 g、党参10 g、大黄5 g（后下）、茯苓10 g、桂枝10 g、生龙骨30 g（先煎）、生牡蛎30 g（先煎），因原方中铅丹“有毒，不宜内服，慎防铅中毒”，故临床使用时常去铅丹]加减治疗，疗程满7 d；⑤病例资料及问卷调查资料完整的女性患者。

1.3 排除标准①病例资料及问卷调查资料不完整的患者；②初诊前1个月内有使用药物助眠的患者；③合并有严重的器质性病变，如严重感染、甲状腺功能亢进、脑梗塞、心力衰竭、肝硬化失代偿期、慢性肾功能衰竭、心脏安装起搏器等的患者。

1.4 研究方法

1.4.1 资料采集 参考相关文献研究[15-17]及咨询两名主任中医师专业意见后，采集患者病例资料及问卷调查资料，包括：年龄、体质量指数（BMI）、病程、学历、失眠症状、失眠严重程度、抑郁及焦虑程度，初诊时和治疗第7天时填写的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表以及初诊时填写的抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）。

1.4.2 疗效分组 参考相关研究[18-20]，根据治疗前后PSQI 总分差值与治疗前PSQI 总分的比值（疗效指数）进行评价，即：疗效指数= [（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分]×100%，以疗效指数≥25%作为缓解组，疗效指数＜25%作为未缓解组。

1.4.3 资料转化 将计量资料按标准分类转化成计数资料，分类标准如下：（1）年龄分类：青年（18 ～40岁）、中年（41 ～60岁）、老年（61 ～65岁）。（2）病程分类：短期失眠（失眠＜3 个月）、慢性失眠（失眠＞3 个月）。（3）BMI 分类：偏瘦（BMI＜18.5kg·m-2）、正常（18.5 kg·m-2≤BMI ＜24 kg·m-2）、偏胖（BMI≥24 kg·m-2）。（4）失眠严重程度分类：根据初诊时PSQI 分数分为轻度失眠（7 ～10 分）、中度失眠（11 ～15 分）、重度失眠（16 ～21 分）。（5）失眠症状分类：包括是否入睡困难（入睡时间＞30 min）、易醒程度、是否多梦、是否早醒。其中，易醒程度按不易醒、易醒但醒后易入睡（入睡时间≤1 h）、易醒且醒后难入睡（入睡时间＞1 h）。（6）抑郁程度分类：根据SDS 标准分数分为无抑郁状态（＜50 分），轻度抑郁（50～62 分）、中度抑郁（63～72 分）、重度抑郁（＞72 分）。（7）焦虑程度分类：根据SAS 标准分数分为无焦虑状态（＜50 分），轻度焦虑（50～59 分）、中度焦虑（60～70 分）、重度焦虑（＞70 分）。（8）学历程度分类：低学历（初中或中专及以下文化）、中学历（高中或大专文化）、高学历（本科及以上文化）。

1.5 统计方法使用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。先进行单因素分析，计量资料符合正态分布的数据用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的数据用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数U检验。计数资料中，等级资料采用U检验，其余分类资料使用卡方检验，必要时使用确切概率法。将有统计学差异的单因素纳入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic 回归分析。均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分组情况及焦虑程度对疗效的影响根据纳入和排除标准，本研究共收集了87 例患者的问卷调查资料，其中，缓解组为54 例，未缓解组为33 例。结果显示，在以SAS 作为焦虑程度的判定标准下，使用柴胡加龙骨牡蛎汤加减治疗女性肝郁型失眠，在治疗第7天时，中度焦虑患者产生缓解效果的概率为不伴焦虑状态患者的6.67 倍，中度焦虑患者产生缓解效果的概率为轻度焦虑状态患者的6.35倍。

2.2 计量资料单因素分析SPSS 的正态性检验结果提示，未缓解组与缓解组的年龄、BMI、病程、初诊时PSQI 均不符合正态分布，故采用非参数U检验。表1 结果显示：2 组患者的年龄、BMI、病程、初诊时PSQI 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 未缓解组（33例）与缓解组（54例）女性肝郁型失眠患者计量资料单因素分析Table 1 Univariate analysis of measures data of female insomnia with liver-depression type in the nonremission group and remission group[M（P25，P75）]

2.3 计数资料单因素分析对等级资料包括年龄分类、BMI分类、失眠程度、易醒程度、抑郁焦虑程度、学历程度等进行U检验，对病程分类及其余失眠症状等进行卡方检验。表2 和表3 结果显示：2 组患者的抑郁程度、焦虑程度比较，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），而2 组患者的年龄分类、BMI分类、失眠程度、学历程度、病程分类、入睡困难、多梦、早醒等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 未缓解组与缓解组女性肝郁型失眠患者计数资料单因素分析（U检验）Table 2 Univariate analysis of the enumeration data of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（by U test） [例（%）]

表3 未缓解组与缓解组女性肝郁型失眠患者计数资料单因素分析（卡方检验）Table 3 Univariate analysis of the enumeration data of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（by Chi-square test） [例（%）]

2.4 多因素分析单因素分析结果提示2 组患者的抑郁程度、焦虑程度差异有统计学意义，故将其纳入二元Logistic 回归分析。将未缓解组和缓解组两个组别设为因变量，未缓解组记为0，缓解组记为1；把抑郁程度、焦虑程度设为协变量，无抑郁状态记为0，轻度抑郁记为1，中度抑郁记为2，重度抑郁记为3，焦虑程度同法记数。将二者代入二元Logistic回归方程中进行分析，霍斯默-莱梅肖检验P= 0.532＞0.05，提示此次Logistic 回归模型与数据吻合良好，以0 为参照，结果提示2 组的焦虑程度（中度）比较，差异有统计学意义（P＜0.01），抑郁程度不存在统计学差异（P＞0.05）。结果见表4。

表4 未缓解组与缓解组女性肝郁型失眠患者疗效差异影响的多因素分析（1）Table 4 Multivariate analysis of the factors influencing the efficacy of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（1）

再分别以焦虑程度的1、2、3作为参照，结果提示以1 为参照时，2 组患者的焦虑程度（中度）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结果见表5。

表5 未缓解组与缓解组女性肝郁型失眠患者疗效差异影响的多因素分析（2）Table 5 Multivariate analysis of the factors influencing the efficacy of female insomnia with liver-depression type in the non-remission group and remission group（2）

3 讨论

失眠属于中医学“不寐”的范畴。早在《黄帝内经》中就有失眠的相关记载，如“不得眠”“目不眠”“不得卧”等。在睡眠与觉醒机制方面，《黄帝内经·灵枢》曾有论述：“阳气尽，阴气盛，则目瞑，阴气尽而阳气甚，则寤。”指出正常的睡眠需要人体自身正常的阴阳交合，而不寐则是由于营卫不和、阳不入阴、阴阳失交引起。而少阳是阴阳营卫气血运转的枢纽，对于阴阳交合十分重要。张仲景的小柴胡汤可疏肝解郁，调理少阳枢机，以此方为基础加入龙骨牡蛎重镇安神，强化了对不寐的治疗。再结合中医对症状的认识，整体上看，焦虑属阳，而柴胡加龙骨牡蛎汤能助阳入阴，进而调节睡眠。

焦虑是诱发失眠的常见因素[3]，同时近年来的多项研究也证明失眠是焦虑症的独立危险因素[21-24]。研究[25]表明，调节睡眠-觉醒循环的腺苷能系统在产生焦虑情绪的过程中发挥着重要的作用，同时乙酰胆碱、γ 氨基丁酸（GABA）等神经递质也参与到焦虑情绪的调节中。可见睡眠的调节与产生焦虑的过程有着共同的神经生理学基础。因此，抗焦虑在治疗焦虑相关性失眠时可一举两得。而柴胡加龙骨牡蛎汤的抗焦虑作用已得到研究验证，多项研究提示单用柴胡加龙骨牡蛎汤或联用其他抗焦虑疗法对广泛性焦虑具有明确的治疗作用[26-29]。王维勋等[30]的一项研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤加减可减轻焦虑模型小鼠的焦虑程度，但具体作用机制尚不明确；他的另一项研究[7]提示，柴胡加龙骨牡蛎汤加减可增加焦虑模型大鼠血单胺氧化酶（MAO）活力，降低模型大鼠脑组织5-羟色胺（5-HT）水平，推测柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过影响MAO 活力和单胺类神经递质改善焦虑情绪。

勾海燕等[31]的一项调查研究提示，失眠患者合并不同程度焦虑状态，其中中度焦虑所占比例最高。结合本次研究结果可推测，在轻度焦虑时，焦虑对睡眠的影响可能是次要的，而当达到中度焦虑时，焦虑对睡眠的影响较为明显，此时抗焦虑治疗对阻断“焦虑-失眠”恶性循环的作用亦愈明显，更易产生缓解效果。

结合本次研究结果提示，相较于不伴有或伴有轻度焦虑的肝郁型女性失眠患者，柴胡加龙骨牡蛎汤加减对于伴有中度焦虑的女性肝郁型失眠患者短期疗效更好。在临床治疗肝郁型女性失眠时，可结合患者焦虑程度进行处方用药，若达到中度焦虑，可优先考虑以柴胡加龙骨牡蛎汤为主方进行加减，可能更易获良效。

由于门诊就诊的肝郁型男性失眠患者人数较少，故未将不同性别纳入研究范畴内，且本次研究为样本量较小的单中心研究，故结论存在一定局限性。目前暂未发现柴胡加龙骨牡蛎治疗不同程度焦虑的失眠患者的随机对照试验文献报道，可在今后临床研究中倾向于针对伴有不同程度焦虑的失眠症进行随机对照临床试验设计，以获得更加真实及有力的研究数据，为该方的临床推广及疗效预测提供依据，提高处方针对性。