肾移植受者新型冠状病毒感染的临床特征和预后

谢轲楠 程东瑞 倪雪峰 蒋 静 李 雪 陈劲松

自2019年12月新型冠状病毒疫情爆发以来,已导致超过660万人死亡[1]。肾移植受者长期服用免疫抑制剂,是新型冠状病毒感染(COVID-19)高危人群,感染发生率和死亡率均高于普通人群[2]。自2022-12-09起,我国各省份报告人群COVID-19病倒数显著增加,12月22日核酸阳性人数达到高峰。本文回顾性观察COVID-19的肾移植受者的特征和预后,并探索影响预后的可能因素。

对象和方法

研究对象回顾性分析2022年12月至2023年2月期间收治于国家肾脏疾病临床医学研究中心COVID-19的肾移植受者,诊断依据《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[3]。

研究方法

临床资料 收集患者一般资料,包括性别、年龄、原肾疾病、是否二次肾移植、移植时间、疫苗接种情况、合并疾病、吸烟史、体质量指数(BMI)、免疫维持方案。收集COVID-19住院期间临床资料、治疗方案及并发症等。根据患者临床表现、氧合情况、影像学表现分为轻型、中型、重型和危重型[3]。

相关定义 移植肾急性肾损伤(AKI)的诊断依据指南[4]。COVID-19并发细菌感染的诊断依据:(1)发热时间长,或体温恢复正常后再次发热,不能用病毒感染解释;(2)较多黄脓痰,痰量、性质较前改变;(3)外周血白细胞及中性粒细胞比例升高(排除糖皮质激素影响),降钙素原等炎症指标升高,不能用病毒感染解释;(4)痰或气道分泌物培养获得临床意义大的病原菌;(5)肺部CT实变、渗出增加;(6)存在其他部位感染的依据,如尿路感染、颅内感染等。真菌感染的诊断依据《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南(2016年版)》[5]。急性排斥的诊断依据《中国肾移植排斥反应临床诊疗指南(2016版)》[6]。

统计学分析 采用《SPSS 23.0》统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料用中位数(四分位间距)表示,两组间比较采用Mann-WhitneyU检验;分类资料以例数(百分比)表示,组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法。采用Logistic回归分析患者死亡的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般情况共纳入COVID-19肾移植受者72例。其中男性46例(63.9%),平均年龄48.6±12.2 岁(25～75岁),60岁以上患者12例(16.7%)。49例(68.1%)受者原发肾脏疾病为病理诊断未明的肾小球疾病,其次为IgA肾病(11.1%)。COVID-19距肾移植的中位时间为8年(0.16～24年),其中肾移植2年以内18例(25%),二次肾移植受者2例。新型冠状病毒疫苗接种率为27.8%。出现COVID-19症状到住院中位时间为10.5 d,最常见症状为发热和咳嗽,40.3%的患者出现胸闷。12例受者已经移植肾失功回归透析,但仍服用免疫抑制剂(表1)。

表1 本组肾移植受者基线资料

本组患者中型42例(58.3%)、重型16例(22.2%)和危重型14例(19.5%)。三组患者在年龄、性别、原发肾脏疾病构成、移植时间等无差异,但危重型患者起病至住院时间更短,普通型患者胸闷症状更少。

58例(80.6%)受者合并高血压,24例(33.3%)合并糖尿病,6例(8.3%)合并肿瘤(表1)。危重型患者冠心病(14.3%)和心功能不全(28.6%)比例更高。最常用免疫维持方案为霉酚酸类药物+钙调磷酸酶抑制剂+激素(69.4%)。

实验室检查入院时受者平均血清肌酐为169.7±112.3 μmol/L。18例(25%)患者外周血白细胞减低。66例(91.7%)淋巴细胞减低(表2)。39例(54.2%)血清白蛋白<35 g/L。危重型患者C反应蛋白(CRP)和白细胞介素6(IL-6)的中位数显著高于中型和重型患者。

表2 本组肾移植受者实验室检查和治疗方案

治疗、并发症和预后大部分患者接受静脉激素治疗(甲泼尼龙40 mg/d),随着疾病严重程度加重,静脉激素使用的时间延长(表1)。62例(86.1%)的患者口服奈马特韦/利托那韦组合,托珠单抗和巴瑞替尼的比例分别为33.3%和19.4%(表2)。危重型中巴瑞替尼使用率更高。危重型患者进入重症监护病房(ICU)和使用呼吸支持治疗的比例更高。

住院期间并发真菌感染和细菌感染的比例均为15.3%(表3),危重型患者并发真菌和细菌感染的比例更高。4例(5.6%)并发巨细胞病毒(CMV)感染。1例重型和3例危重型合并消化道出血,2例(2.8%)出现排斥反应,11例(15.3%)合并AKI。4例(5.6%)移植肾失功。危重型心力衰竭比例更高(35.7%)。

表3 本组COVID-19肾移植受者的并发症和预后【n(%)】

死亡8例(11.1%)均为危重型患者。死亡原因:细菌性脓毒症5例;细菌和真菌感染并发脓毒性休克1例;隐球菌脑炎1例;老年多脏器功能衰竭1例。危重型死亡率(57.1%)显著高于其他两组。Logistic回归分析发现,合并真菌感染(HR10.55,95%CI 1.040～107.112,P=0.046)和合并细菌感染(HR26.934,95%CI 2.084～348.161,P=0.012)是患者死亡的危险因素(表4)。

表4 本组患者死亡的危险因素分析

讨 论

肾移植受者COVID-19的特点肾移植受者长期服用免疫抑制剂、合并多种慢性疾病,在移植早期经历高强度的免疫诱导治疗,是COVID-19的高危人群。大量研究表明,肾移植受者COVID-19后重症和死亡风险均高于普通人群[2]。本组肾移植受者中,合并高血压的比例高达80.6%(危重型为92.9%),33.3%的患者合并糖尿病,4.2%的患者有冠心病,9.7%的患者有慢性心功能不全,4.2%的患者有脑梗病史,8.3%的患者有肿瘤。我国单中心文献报道[7],因COVID-19住院的患者中,合并基础疾病的比例在轻型及普通型组为13.9%,在重型及危重型组为57.1%,明显低于肾移植受者。欧美国家的一项包括12个移植中心的大样本的研究中[8],住院治疗的COVID-19的肾移植受者共144例,合并高血压和糖尿病的比例分别为95.1%和52.1%,心脏病为28.5%,肿瘤为15.4%。可见无论我国还是其他国家,COVID-19肾移植受者都合并有较多的慢性疾病,被认为是这类人群COVID-19预后不佳的因素之一[8]。

很多研究观察到COVID-19患者外周血淋巴细胞减少,并且淋巴细胞减少是病情危重程度的预测指标[9]。有研究报道,淋巴细胞计数可以预测COVID-19是否进展为重症感染,且淋巴细胞较高的患者住院时间较短[10]。本研究发现,肾移植受者淋巴细胞减低的比例很高(91.7%),淋巴细胞计数的平均值低至0.52×109/L(表2),但淋巴细胞计数在疾病严重程度不同的组间并无统计学差异,可能与住院治疗的三组患者淋巴细胞计数都很低有关。

肾移植受者COVID-19并发症和预后有研究报道普通人群COVID-19后真菌和细菌的发生率增加。在肾移植受者中,这一比例更高,可能与这一人群长期服用免疫抑制剂和糖皮质激素有关。本研究中,危重型患者并发真菌和细菌感染的比例分别高达42.9%、50.0%,且发生真菌和细菌感染的比例随疾病的严重程度加重而升高。导致这一现象的原因可能是在救治危重型和重型COVID-19患者过程中,更长疗程地使用了糖皮质激素,更多地使用了托珠单抗和巴瑞替尼。

COVID-19感染可通过不同机制导致肾脏损伤,包括病毒直接作用、免疫功能紊乱和细胞因子风暴、内皮细胞损伤和血栓炎症等[11]。肾移植受者发生AKI的原因还有由炎症状态导致低血压引起的移植肾灌注不足、治疗过程中药物浓度波动引起的移植肾急性损伤等。国外报道的肾移植受者感染COVID-19后发生AKI的比例高达50%[8]。本研究AKI的比例为15.3%,低于国外报道,可能与我国肾移植受者原发病多为慢性肾小球肾炎,而国外患者多为代谢性疾病,合并心血管系统疾病的比例更高有关。也可能与我们的研究样本量少,并且回顾性研究的性质导致对于血清肌酐水平尤其基线血清肌酐没有连续监测。

部分患者在COVID-19后发生了心功能衰竭(或慢性心功能不全急性加重),在危重型患者的比例高达35.7%。提示在危重患者的临床救治中应关注心脏功能和循环状态,避免心功能衰竭导致肺循环负荷加重,使得呼吸衰竭难以纠正。

本组COVID-19的肾移植受者死亡率为11.1%,均为危重型患者。移植肾失功的比例为5.6%,均发生于起病时即为慢性移植肾功能不全的患者。国外各中心报道的肾移植受者COVID-19的死亡率差异比较大(21%[12]、39%[13]、51%[14]等),可能与各中心受者年龄构成、不同阶段的病毒毒株致病性差异、诊断标准和治疗方案的选择均有关系。

国内外已有研究报道普通人群和肾移植受者COVID-19死亡的危险因素包括高龄、高血压、糖尿病和心血管系统疾病等[7,12-13,15]。有研究报道术后早期的肾移植受者发生COVID-19是死亡的危险因素,使用较弱的免疫维持方案的患者死亡风险较低[16],但未达成统一的认识。本文采用Logistic回归探索导致患者死亡的可能危险因素,发现合并真菌感染和合并细菌感染是患者死亡的危险因素。但由于样本量有限,回归分析很可能存在假阳性,仍有待国内外更大样本前瞻性研究结果的证实。

小结:本组住院治疗的COVID-19的肾移植受者合并症多,外周血淋巴细胞减低明显,并发真菌和细菌感染是患者死亡的危险因素。