远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片治疗脑小血管病患者的临床观察

孙佳瑶,牛映霞,岳 丽,唐鹤飞

1.张家口市第一医院神经内二科,张家口 075000; 2.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科,北京 100070

脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指由多种因素影响脑内各小动静脉所致的一系列病理、影像、临床综合征[1-2],部分患者会出现认知功能障碍,严重时甚至导致血管性痴呆的发生[3-4]。既往研究[5-6]发现,CSVD患者可存在一定程度的炎性反应,体内炎症因子水平的异常则会进一步加重神经功能损伤,从而形成恶性循环。研究表明,及早给予盐酸多奈哌齐治疗可缓解患者的临床症状,促进认知功能恢复,但单一用药疗程较长,预后效果有限[7-9]。远隔缺血预适应是指通过促使机体某一器官组织间断性短时间处于缺血、缺氧状态,从而使远隔的组织对缺血的耐受能力有所提高[10],其具有安全性较高、操作简便、效果显著等优点,已广泛用于心脑血管疾病的治疗中[11-12]。本研究探讨远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片对CSVD患者认知功能障碍及血清炎症因子水平的影响,旨在为临床治疗CSVD合并认知功能障碍提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以张家口市第一医院收治的78例CSVD患者作为研究对象,均经影像学检查(见图1)。观察组(盐酸多奈哌齐片联合远隔缺血预适应治疗)39例,对照组(盐酸多奈哌齐片治疗)39例,2组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。

图1 CSVD患者影像学资料

表1 2组一般资料比较 (n=39)

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准:(1)符合CSVD相关诊断标准[13];(2)年龄为40～80岁;(3)可完成本研究所涉及的调查量表;(4)患者及其家属知情并签署同意书。

排除标准:(1)大血管病变所致缺血性卒中或出血性卒中者;(2)合并中枢神经系统疾病者;(3)合并其他组织、器官疾病者;(4)精神疾病、痴呆、昏迷者;(5)其他原因所致认知功能障碍者;(6)对本研究所涉及治疗方案不耐受者;(7)妊娠期或哺乳期者;(8)依从性差者。

1.3 治疗方法

所有研究对象均给予抗血小板、扩张脑血管等对症支持性治疗。对照组在此基础上口服盐酸多奈哌齐片(重庆植恩药业有限公司,国药准字H20010723,规格为5 mg×7片),每日1次,连续用药8周。观察组在对照组治疗的基础上增加远隔缺血预适应干预治疗:患者采取平卧姿势,用远隔缺血预适应训练仪(深圳市华盈泰智能技术有限公司)对双侧上肢逐步加压至200～220 mmHg,保持5 min后放气休息5 min,进行5个循环。每日早晚各1次,连续干预8周。

1.4 观察指标

于治疗前后用蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive scale,MoCA)评估患者的认知功能[14]。量表总分为30分,分值越高表示认知功能越好。治疗前后用简化36医疗结局研究量表(36-item short form survey instrument,SF-36)评估患者的生活质量。量表共8个维度,每个维度总分为100分,分值越高表示生活质量越高。治疗前后用64排螺旋CT灌注成像(日本东芝公司Aquilion 64排螺旋CT)检查患者脑血管灌注情况,用CT机自带的软件计算患者的脑血管灌注参数[平均通过时间(mean transit time, MTT)、脑血流量(cerebral blood flow, CVB)、血流速度(blood flow velocity, CBF)]。见图1。于治疗前后清晨抽取患者空腹静脉血5 mL,分离血清后,用酶联免疫吸附试验(Spectra-MaxParadigm 多功能酶标仪,美国Molecular Devices 公司)检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8)、中枢神经特异性蛋白(central nervous system specific protein, S100β)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的水平。

治疗后对患者进行临床效果评估。显效:患者临床症状得到显著改善,MoCA量表总分较治疗前提高>70%;有效:患者临床症状有所改善,MoCA量表总分提高30%～70%;无效:患者临床症状未得到改善,MoCA量表总分提高<30%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组MoCA量表评分的比较

治疗前,2组量表各维度比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组各维度评分均上升(P<0.05),且相较于对照组,观察组执行力、注意力与计算、抽象能力、定向力、延迟回忆维度评分及总分更高(P<0.05)。见表2。

2.2 2组SF-36评分的比较

治疗前,2组各维度评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组各维度评分均上升(P<0.05);且相较于对照组,观察组生理功能、生理职能、生命活力、心理健康及总体健康维度评分更高(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组SF-36评分的比较

2.3 2组脑血管灌注参数的比较

治疗前,2组各指标比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组MTT下降,CVB、CBF上升(P<0.05),且相较于对照组,观察组的MTT更低,CVB、CBF更高(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组脑血管灌注参数的比较

2.4 2组血清因子的比较

治疗前,2组血清因子指标比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组BDNF、VEGF水平均上升,TNF-α、IL-8、S100β水平均下降(P<0.05),且相较于对照组,观察组BDNF、VEGF的水平更高,TNF-α、IL-8、S100β的水平更低(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后2组血清因子的比较

2.5 2组临床疗效的比较

治疗后观察组显效23例,有效12例,无效4例,总有效率为89.74%;对照组显效18例,有效10例,无效11例,总有效率为71.79%,2组比较差异有统计学意义(χ2=4.045,P=0.044)。

3 讨论

近年来,CSVD的检出率显著提高,同时也得到医学工作者的重视。研究表明,若患者未得到及时诊治,往往会对患者的认知功能造成不可逆地损伤。盐酸多奈哌齐主要用于治疗认知功能障碍,其作用机制为抑制大脑组织中乙酰胆碱酯酶的活性,从而提高乙酰胆碱含量,改善脑内记忆区域神经传导功能,促进认知功能的恢复[15-16]。远隔缺血预适应由MURRY等于1986年首次提出,近年来已在临床中取得了重大突破。动物实验证实,远隔缺血预适应主要通过内源性途径实现脑保护[17]。远隔缺血预适应可促进内源性腺苷的释放以及提高腺苷受体的活性,进而通过线粒体途径减小脑梗死体积;还可通过改善血管内皮依赖性舒张功能缓解脑缺血再灌注所致的血管内皮损伤,并抑制机体的氧化反应和炎性反应,避免炎性级联反应对机体造成进一步的损伤。本研究结果显示,单纯治疗或联合治疗均可改善CSVD患者的认知功能障碍,但联合治疗对CSVD患者的执行力、注意力与计算、抽象能力、定向力、延迟回忆维度的改善效果更为明显。而在生活质量方面,联合治疗对CSVD患者生活质量的改善效果也更显著,表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可显著改善CSVD患者的认知功能障碍及生活质量。

脑血流灌注降低是导致脑小血管病患者发生认知障碍的关键因素。由于脑小血管硬化,机体自身调节能力减弱,脑储备下降。再加上患者内皮损伤,导致脑内局部血流低灌注,脑组织缺血、缺氧。本研究结果显示,通过联合治疗,患者脑血管灌注参数有所改善,表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可促进脑小血管病患者的脑血流灌注。

BDNF参与神经元的增殖、分化等过程,其水平的上升往往提示神经修复机制被激活,大脑学习、记忆能力得到改善。TNF-α是一类炎症因子,正常生理条件下,TNF-α表达较低,而当机体处于感染、炎性反应等病理状态时,TNF-α的水平显著上升。S100β是一类特异性蛋白质,临床上将血清S100β作为评估脑神经损伤的生物标志物之一[18]。IL-8是一类由巨噬细胞分泌的炎症因子,其水平的上升可引起血管壁上的中性粒细胞堆积,进而导致机体微循环障碍,刺激多种细胞因子的分泌,导致神经功能受损[19]。VEGF对血管内皮具有双向作用,不同生理条件下可对血管造成截然不同的影响[20]。本研究结果显示,2种治疗方式均可促进BDNF、VEGF水平上升,降低TNF-α、IL-8、S100β水平,且联合治疗的效果更显著。这表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可改善CSVD患者的炎性反应,促进神经元以及血管内皮细胞的恢复,从而达到改善认知功能障碍的效果。

综上所述,远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可显著改善CSVD患者的认知功能障碍、脑血流灌注及炎性反应,并能提高患者的生活质量。本研究也存在以下不足:(1)研究样本来源于单中心,样本量较小;(2)未对患者进行远期随访,未获得远期预后数据。因此,后续仍需深入研究。