氟班色林片的制备工艺研究

王 潇,李 鑫,王天宇,刘宏涛

哈尔滨商业大学药学院,哈尔滨 150076

性欲减退障碍(hypoactive sexual desire disorder,HSDD)是一种常见的女性性功能障碍,其是由激素水平及大脑控制性欲的神经递质不平衡而引发的,表现为性幻想和性欲望缺失且伴有明显的痛苦或人际交往困难,影响成年女性,包括绝经后的女性[1-3]。在全球范围内约8.9%的18～44岁女性、12.3%的45～64岁女性以及7.4%的65岁及以上女性患有HSDD[4-6]。

氟班色林(flibanserin)作用于中枢血清素受体,其既是5-羟色胺1A(5-hydroxy tryptamine 1A,5-HT1A)激动剂,也是5-羟色胺2A(5-hydroxy tryptamine 2A,5-HT2A)拮抗剂,还是多巴胺D4受体非常弱的部分激动剂[5-8]。氟班色林最初被鉴定为一种潜在的抗抑郁药物,在早期的临床试验中发现其能够显著改善女性抑郁患者性欲降低的问题[9-10]。这一发现促使研究者对将氟班色林用于治疗绝经前女性性欲障碍进行进一步研究。氟班色林作为治疗绝经前女性HSDD的新型非激素类药物[11],于2015年8月由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为Addyi,这是FDA批准的第一种用于治疗女性性功能障碍的药物[12]。本研究开发的氟班色林片剂,参考国外上市的氟班色林片的公开专利申请说明书对处方和制备工艺进行优化,为后期生产氟班色林片剂提供理论依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZP-12型旋转式智能压片机(上海天峰制药设备有限公司);RCY-808型智能溶出实验仪(天津海益达科技有限公司);YD-2型片剂硬度仪(天津鑫洲科技有限公司);CS-2型片剂脆碎度测定仪(天津市精拓仪器科技有限公司);ZB-2型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂);2695型Alliance高效液相色谱仪[沃特世科技(上海)有限公司]。

1.2 试药

氟班色林原料药(质量分数≥99.81%,北京博达绿洲医药科技研究有限公司);氟班色林片(美国Sprout公司);一水乳糖(德国美嘉乐公司);微晶纤维素(M-101、SH-101)、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁均购自安徽山河药品用辅料股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 氟班色林片剂的处方

根据已上市氟班色林片剂的处方及原辅料相容性实验的结果,拟定处方,见表1,并对处方进行工艺筛选与考察。

表1 氟班色林片剂的处方

2.2 单因素实验筛选氟班色林片剂的制剂处方

2.2.1微晶纤维素型号的筛选 参考原研制剂的组成和片质量,固定处方中氟班色林的用量为10 g、一水乳糖的用量为11.99 g、羟丙甲基纤维素的用量为0.8 g、硬脂酸镁的用量为0.17 g,分别用型号为M-101和SH-101的微晶纤维素11.99 g制备样品,考察所制氟班色林片剂在醋酸介质中60 min的累积溶出率,从而筛选微晶纤维素的最佳型号。不同型号的微晶纤维素对片剂的影响见图1。

图1 微晶纤维素型号的筛选结果

由图1可见,2种微晶纤维素在60 min内的累积溶出率相似,但在介质中用M-101制得的氟班色林片剂最终溶出率较高,故选择微晶纤维素M-101进行后续研究。

2.2.2一水乳糖与微晶纤维素比例的筛选 一水乳糖作为填充剂可提高药物的溶解度,处方中的微晶纤维素也能起到填充的作用,且微晶纤维素与一水乳糖配合使用能加快药物在体内的溶出速度[13]。将一水乳糖与微晶纤维素的比例设定为1∶1、2∶1、3∶1、4∶1,考察制得颗粒的流动性、可压性、溶出行为、脆碎度,以筛选两者最佳的处方用量。结果见表2。

表2 一水乳糖与微晶纤维素不同比例所制颗粒指标的考察结果

由表2可知,当一水乳糖与微晶纤维素的比例为4∶1时,制得颗粒的可压性和流动性不佳,累积溶出率相对较低;一水乳糖与微晶纤维素比例为1∶1、2∶1、3∶1时,制得颗粒的可压性、流动性等指标较好且累积溶出率较高。

2.2.3润滑剂用量的考察 硬脂酸镁的用量会影响粉末的流动性和压片过程的润滑效果[14],且硬脂酸镁对制剂的崩解时限有影响,本研究选择润滑效果好的硬脂酸镁,并对其用量进行筛选。在处方固定量的条件下,添加不同量的硬脂酸镁(0.17、0.23、0.34、0.44、0.51 g),考察制得颗粒的流动性和崩解时限,以确定硬脂酸镁的用量。硬脂酸镁的用量对片剂的影响见表3。

表3 润滑剂用量的考察结果

由表3可知,随着硬脂酸镁用量的增多,尽管物料的流动性增强,但崩解性能不佳,当硬脂酸镁用量为0.17 g时,流动性、崩解时限等指标均为最佳,故选择硬脂酸镁的用量为0.17 g。

2.2.4羟丙甲基纤维素用量的考察 羟丙甲基纤维素的用量不同会使药物粉末黏合的紧密程度不同,固定处方中其他组分的用量,添加不同用量的羟丙甲基纤维素(0.20、0.40、0.60、0.80、1.00 g)分别制备片剂。考察制得片剂的外观、脆碎度、崩解时限及硬度,以确定羟丙甲基纤维素的用量。结果见表4。

表4 羟丙甲基纤维素用量的考察结果

由表4可知,当羟丙甲基纤维素的用量为0.2 g时,片剂出现崩边的情况,且片体有裂痕;当羟丙甲基纤维素的用量为0.4 g时,脆碎度超过1%且有崩边的情况出现;当羟丙甲基纤维素的用量为0.6～1.0 g时,片剂的外观较好,脆碎度、硬度均合格。因此,确定羟丙甲基纤维素的用量为0.6～1.0 g。

2.2.5润湿剂的筛选 分别选用体积分数为90%、75%、50%的乙醇溶液及水作为润湿剂,考察不同体积分数润湿剂对片剂的影响。结果见表5。

表5 使用不同润湿剂的制粒情况

由表5可知,与将体积分数为50%的乙醇溶液作为湿润剂相比,用体积分数为70%、95%的乙醇溶液作为湿润剂的制粒情况更好且软材可塑性较好,故选择体积分数为70%～95%的乙醇溶液作为润湿剂制备片剂。

2.3 正交实验筛选氟班色林片剂的制剂处方

在单因素实验的基础上,参照《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)(2020年版)[15]以外观、片质量、硬度、脆碎度作为评价指标,用正交实验优化制剂处方[16-19],选取3个因素(一水乳糖与微晶纤维素的质量比、润湿剂的体积分数、羟丙甲基纤维素的用量),每个因素取3个水平,因素与水平见表6,评价指标见表7,结果见表8,方差分析结果见表9。

表6 氟班色林片剂处方的因素与水平

表7 氟班色林片剂处方的评价指标

表8 处方正交实验结果

表9 处方正交方差分析结果

由表9可见,3个因素对片剂影响的大小顺序为:A>C=B,即一水乳糖与微晶纤维素的质量比>润湿剂的体积分数=黏合剂羟丙甲基纤维素的用量,且因素A具有显著性差异,其最优水平为A1B1C3,即一水乳糖与微晶纤维素的质量比为3∶1,润湿剂的体积分数为85%,羟丙甲基纤维素的用量为0.85 g。

2.4 单因素实验考察氟班色林片的制备工艺

按照优化得到的最佳处方,以原料药粉碎粒径、压片方法、压片压力、崩解剂内加和外加比例作为氟班色林片工艺条件优化实验的因素,以硬度、脆碎度、药物累积溶出率为指标确定各因素的最优值。

2.4.1压片方法的筛选 根据最佳处方,用粉末直接压片和湿法制粒压片2种方法制备片剂,通过溶出实验测定其溶出度,根据实验结果选择适当的片剂制备方法。结果见图2。

图2 不同压片方法制备的氟班色林片的溶出曲线

由图2可见,用湿法制粒压片法和粉末直接压片法制得的片剂在60 min内的累积溶出率均达到了90%以上,且f2因子均大于50,但使用湿法制粒压片法制得的片剂在60 min内的累积溶出率更高。因此,选择湿法制粒压片法作为氟班色林片剂的压片方法。

2.4.2原料药粒径的考察 氟班色林是一种难溶性物质[20],为了提高片剂的溶出率,需要考察原料药的粒径对片剂外观性状、脆碎度、溶出度的影响,将原料药分别过40、60、80、100、200目筛,研究原料药粒径对片剂的影响。结果见表10。

表10 原料药粒径对片剂累积溶出率的影响

由表10可知,原料粉末的粒径直接影响片剂的质量,原料药的粒径越小,制得片剂的脆碎度与60 min累积溶出率越好,原料药过100目筛与200目筛时,制得片剂的脆碎度与60 min累积溶出率无明显差别。因此,选择将原料药过100目筛。

2.4.3压片压力的筛选 在最佳处方条件下,调整压片机的压力制备不同硬度的片剂样品,测定其脆碎度以及包衣后在醋酸介质中60 min的累积溶出率,从而确定片剂的硬度范围。结果见表11。

表11 压片压力对片剂脆碎度和累积溶出率的影响

由表11可见,当压片压力为70～90 N·cm-2时,制得的片剂不仅脆碎度符合《中国药典》中的要求,而且60 min累积溶出率也较高,达到了90%以上,故选择压片压力为70～90 N·cm-2。

2.4.4崩解剂内加与外加比例的考察 崩解剂内加与外加比例对片剂的崩解有一定影响,将崩解剂微晶纤维素的内加与外加比例分别设定为3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3,以崩解时限作为考察指标确定最佳的崩解剂内加与外加比例。结果见表12。

表12 崩解剂内加与外加比例的考察结果

由表12可见,当微晶纤维素内加、外加比例在2∶1～1∶1范围内时,片芯的崩解时限较短,故将崩解剂内加、外加比例设定在2∶1～1∶1范围内。

2.5 正交实验考察氟班色林片的制备工艺

在单因素实验的基础上,以崩解剂内加与外加比例、压片压力、原料药的粒径为因素,以氟班色林的累积溶出率为指标,设计3因素3水平正交实验,见表13,确定制备工艺的最佳条件。氟班色林片处方工艺正交实验的结果见表14。氟班色林片处方工艺正交实验方差分析结果见表15。

表13 氟班色林片剂制备工艺的因素与水平

表14 氟班色林片处方工艺正交实验的结果

表15 氟班色林片处方工艺正交实验方差分析的结果

由表15可知,对片剂溶出率的影响程度依次是A>C>B,即微晶纤维素内加与外加比例>原料药的粒径>片剂的硬度,最佳处方工艺为A1B2C2,即微晶纤维素内加与外加比例为1.6∶1,片剂的硬度为80 N·cm-2,原料药的粒径为80目。由方差分析结果可知,A因素的影响有统计学意义。

2.6 最佳处方工艺验证

按照最佳工艺处方制备3批样品进行验证,通过考察其外观、崩解时限、累积溶出率,以及制粒情况,对处方和制备工艺进行考察。结果见表16。

表16 最佳处方工艺验证结果

由表16可见,在该制备条件下,制得的3批次氟班色林片的外观良好,易制粒且颗粒流动性好,崩解时限及累积溶出率均符合要求,表明该处方合理,制备工艺稳定、可行。

3 讨论

用单因素实验和正交实验对氟班色林片剂的处方和制备工艺进行优化,以一水乳糖与微晶纤维素作为填充剂,考察颗粒的流动性和可压性,在实验过程中发现微晶纤维素内加与外加及不同比例均会导致片剂的崩解情况不同,故确定外加与内加微晶纤维素的比例对处方的优化具有重要意义;筛选最佳的润湿剂以免影响制粒过程及后续压片。最终确定氟班色林片剂的最佳处方为一水乳糖17.10 g、微晶纤维素M-101 3.33 g、羟丙甲基纤维素0.85 g、硬脂酸镁0.17 g、一水乳糖与微晶纤维素的质量比为3∶1,以体积分数85%的乙醇溶液作为润湿剂,最佳制备工艺原料药粒径为80目,采用湿法制粒压片,微晶纤维素内加与外加比例为1.6∶1,片剂硬度为80 N·cm-2。以此处方工艺制得片剂的硬度、崩解时限及累积溶出率均较好,且符合《中国药典》中的要求,该研究为大规模生产氟班色林片剂提供了科学依据及相应的工艺参数。