综合医院住院患者药物性肝损伤发生致病药物及影响肝损伤严重程度的因素分析*

裴素娟,郭锦辉,魏晓霞

药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是由于服用各种成分明确或不明确的药物后发生的一种常见的药物不良反应,包括急性或慢性肝损伤[1,2]。国内一项回顾性研究报道称DILI病例在住院患者中的发病率较高[3,4]。当药物被停用时,多数DILI患者肝脏损害会逐渐恢复,但是DILI状态可能会持续存在较长的时间,甚至在少数病例出现疾病进展,演变成肝衰竭或慢性肝损伤。DILI的发生及其严重程度受多种因素的影响[5],这些因素与个体遗传、免疫和代谢因素有关,并可能相互影响[6]。一般认为,高龄、女性或慢性肝病人群更易发生DILI[7-9]。此外,包括超重、代谢综合征、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等也被认为会显著影响DILI患者的临床表现和临床结局[10,11]。不同特性的药物也可能导致DILI的发生,包括药物剂量、亲脂性和肝脏代谢程度等。本研究回顾性分析了我院诊治的DILI患者的临床资料,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 2018年9月～2022年3月我院诊治的DILI患者104例,男性57例,女性47例;年龄为57(40,67)岁。根据2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组制定的《药物性肝损伤诊治指南》的标准诊断[12]。另选择同期入院诊治的非DILI患者148例,男性66例,女性82例;年龄为54(38,68)岁。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 病史询问和血清检测 记录病史资料,使用日本奥林巴斯公司生产的AU5800全自动生化分析仪检测血生化指标。

1.3 临床肝损伤程度评估 0级:无肝损伤;1级(轻度肝损伤):血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)和/或碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)轻度升高,总胆红素(total bilirubin,TBIL)<2.5 正常值上限(ULN),凝血酶原时间国际标准化比值(INR)<1.5;2级(中度肝损伤):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥2.5 ULN,或虽无TBIL升高,但INR≥1.5;3级(重度肝损伤):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥5 ULN,伴或不伴INR≥1.5;4级(急性肝衰竭):血清ALT和/或ALP升高,TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1μmol/L),INR≥2.0或凝血酶原活动度<40%,同时出现腹水或肝性脑病,或与DILI相关的其他器官功能衰竭;5 级(致命):因DILI死亡,或需接受肝移植[12]。

1.4 肝穿刺检查 肝穿刺前,患者签署知情同意书。嘱患者平卧,监测生命体征,手术时无菌操作,在超声引导下选择肝右叶远离大血管处为穿刺点,采用美国巴德公司16 G肝穿刺针于呼气末进针穿刺,标本至少包含6个完整的汇管区。对所获得的肝组织制片,在光学显微镜下观察。

1.5 统计学方法 应用IBM SPSS 24.0 Statistics 软件行统计学分析,对偏态分布的计量资料以[M(P25,P75)]表示,采用Mann-WhitneyU检验;计数资料的比较采用卡方检验,应用单因素和多因素Logistic回归分析影响DILI严重程度的因素,P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 致病药物分布 本组DILI患者致病药物包括中草药、抗生素类、非甾体抗炎药、心血管药物、抗风湿药物、消化系统药物、精神类药物和内分泌疾病药物等,具体分布见表1。

表1 104例DILI患者致病药物种类分布

2.2 肝组织学表现情况 在本组104例DILI患者中,有17例进行了肝穿刺活检,其组织学表现包括肝细胞气球样变性11例(64.7%)、点灶10例(58.8%)、桥接坏死4例(23.5%)、汇管区淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润15例(88.2%)、肝细胞内淤胆或胆栓形成5例(29.4%)和肝细胞玫瑰花结形成1例(5.9%)。

2.3 DILI发生的单因素分析 DILI组高血压和血脂异常发生率显著高于非DILI组(P<0.05,表2)。

表2 两组一般基线资料[%,M(P25,P75)]比较

2.4 两组血生化指标比较 DILI组血清ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、TG和TC水平均显著高于非DILI组(P<0.05,表3)。

表3 两组血生化指标[M(P25,P75)]比较

2.5 DILI发生的多因素分析 以DILI是否发生为因变量(0=否;1=是),将单因素分析显示具有统计学意义的变量进行赋值或直接进行Logistic回归分析,结果发现血脂异常[OR=2.17,95%CI(1.39～3.40),P=0.001]是DILI发生的独立危险因素。

2.6 不同严重程度 DILI单因素和多因素分析 在104例DILI患者中,临床严重程度≤2级和≥3级者分别为80例和24例;单因素分析发现,血脂异常和用药时间与DILI患者严重程度有关(P<0.05);经多因素分析,结果显示血脂异常和用药时间延长是影响DILI患者严重程度的独立危险因素(P<0.05,表4)。

表4 不同严重程度DILI单因素和多因素分析

3 讨论

与既往研究结果相似,我们发现高脂血脂与DILI发生及其严重程度相关。血脂异常将增加患DILI的风险,并可以通过以下几个方面来加以解释。首先,营养不良会减缓药物清除速度,从而导致药物消除延迟和更高的血浆药物水平[5];其次,是宿主因素。当出现营养过剩或酗酒时,可介导宿主产出药物相关的氧化性肝损伤,导致脂肪变性、脂质过氧化和线粒体变性[13-17];最后,高脂血症常常需要使用他汀类药物进行治疗,目前所有临床可应用的他汀类药物主要是通过肝脏清除的,而这些药物在清除过程中被证明存在着肝脏毒性[18]。

先前的研究表明,非酒精性脂肪性肝病患者发生DILI的风险更高[19-22]。不过,本研究并未对脂肪肝与DILI之间的关联进行专门的研究。由于脂肪肝也可能是由酒精、肥胖或代谢因素引起的,需要专门设计相关研究,以获得更为科学的资料。本研究的结果显示,相较于服药时间较短(≤30 d)的患者,那些服药时间较长者(≥30 d)更易出现较为严重的DILI,与先前的研究结论是一致的[23-25]。本研究并未发现致病药物类型与DILI严重程度存在相关性。既往探讨不同致病药物与DILI导致肝损伤程度的关系研究对此尚无定论。有报道两种或两种以上肝毒性药物联合使用会增加DILI的患病风险[19]。不过,另一项研究则声称DILI的发生风险与合并症或药物联用并无关联[26]。在世界范围内,中药制剂治疗也逐渐成为导致DILI的主要原因。在欧美国家,由中药制剂引起的DILI病例约占总体病例的10%左右,而在亚洲国家,超20%DILI病例是由中药制剂引起的[21,22]。我们发现DILI致病药物以中药制剂为主,抗生素类和非甾体类抗炎药物也占有很大的比例。不过,对于中药制剂治疗的选择还是需要认真观察和及时处理的。

综上所述,DILI的发生与基础疾病和血脂异常显著相关。同时,高脂血症和用药时间过长则会导致更为严重的DILI发生,临床需要认真防治。