强脉冲光联合睑板腺按摩及地夸磷索钠滴眼液治疗脂质异常型干眼

徐 静,阮丽娟,邢晓花

0 引言

干眼(dry eye disease,DED)是由多种因素引起眼睛干涩、泪液分泌障碍、泪膜过度蒸发性疾病,常伴随有灼烧感、视物模糊、干涩等多种临床症状[1],严重干扰患者的工作状态及生活质量。睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction,MGD)是干眼发病的主要原因之一。睑板腺长期被非特异性炎症因子浸润,造成睑板腺导管阻塞或睑板脂质异常分泌,导致泪膜过度蒸发而产生干眼。因此,恢复睑板腺功能,可有效改善干眼症状。近年来发现[2],MGD患者经过强脉冲光(intense pulsed light,IPL)联合睑板腺按摩治疗,可显著改善MGD及干眼症状。有研究显示,3%地夸磷索钠滴眼液可有效延长泪膜破裂时间,促进干眼患者泪液分泌,缓解干眼症状[3]。本研究旨在通过IPL联合睑板腺按摩及地夸磷索钠滴眼治疗干眼,并观察患者泪液中炎症因子及乳清蛋白水平变化,现报告如下。

1 对象和方法

1.1对象回顾性研究。选取2021-01/12在我院眼科门诊就诊并确诊为脂质异常型干眼患者511例1022眼。根据患者治疗方式分为两组:研究组294例588眼采用地夸磷索钠滴眼液联合强脉冲光及睑板腺按摩治疗;对照组217例434眼采用人工泪液联合强脉冲光及睑板腺按摩治疗。诊断标准:符合2020年干眼临床诊疗专家共识的诊断标准[4]:存在眼部干涩、针刺、灼烧、异物、疲劳、不适或视物模糊等主观感受;泪液分泌试验(SⅠt)≤10mm/5min,泪膜破裂时间(BUT)≤10s;角膜荧光素钠染色(CFS)后可见角膜上皮散在点状着色;睑缘或睑板开口异常,或睑板腺体缺失、分泌物数量及质量异常。脂质异常型干眼症状严重程度分级:轻度(眼表经裂隙灯显微镜下检查为无明显损伤体征或角膜荧光素染色点小于5个,BUT≥2s);中度(经裂隙灯显微镜观察角膜损伤范围小于2个象限和或角膜荧光素染色点小于30个,BUT≥2s);重度(角膜损伤范围经裂隙灯显微镜观察大于等于2个象限和或者角膜荧光素染色点大于等于30个,BUT<2s,角膜荧光素染点最后融合为粗点、片状或丝状)。纳入标准:(1)年龄18～70岁;(2)入组前未接受过其他药物、IPL等治疗;(3)无眼药滴剂等药物过敏史;(4)患者及家属均知情并同意。排除标准:(1)严重心、肺、肝、肾等重要器官功能障碍及免疫缺陷类疾病;(2)合并先天或后天泪腺功能障碍;(3)合并青光眼、白内障、眼外伤、眼部肿瘤等其他眼部疾病导致干眼及拟行手术治疗患者;(4)合并眼睑闭合不全、内外翻等异常疾病引发干眼的患者;(5)合并服用抗生素、激素、免疫制剂等药物患者;(6)依从性差或临床资料不全患者。本研究经过医院伦理委员会审批通过。所有患者对治疗均知情同意。

1.2方法

1.2.1IPL治疗方法所有患者均采用强脉冲光治疗仪进行治疗。治疗前嘱患者保持治疗区域清洁、干燥,不可涂抹任何护肤用品。指导患者治疗区皮肤清洁后戴上眼罩护眼,将医用耦合剂均匀涂抹于治疗区域。将治疗仪能量设置在10.0～13.0J/cm2,脉冲波长设置为600nm。治疗位置从内眦目上至外眦目下端4个位置,并在外眦目向颞侧大阳穴位置选择1～2个治疗位点,每眼共6个位置,双眼共计12个位置。将治疗头置于耦合剂上,启动开关后延耳向鼻侧脉冲4次,同一点位重复操作间隔5min;根据治疗点位选择顺序,依次重复上述操作,直至所有点位治疗完毕。脉冲结束后,擦去面部耦合剂。强脉冲光治疗每3wk进行1次,连续治疗4次。

1.2.2睑板腺按摩治疗方法两组患者均滴盐酸丙美卡因滴眼液1滴。滴眼后在裂隙灯下挤压上下眼睑睑缘至挤出睑板腺睑酯,擦拭干净后睑缘涂抹氧氟沙星眼膏。强脉冲光操作及睑板腺按摩均由同一治疗师完成。每3wk进行1次,连续治疗4次。

1.2.3术后用药强脉冲光治疗结束后,研究组使用3%地夸磷索钠滴眼液,每天6次,1滴/次,连续使用9wk;对照组使用人工泪液,每天6次,1滴/次,连续使用9wk。

1.2.4观察指标检测患者初始IPL治疗前,第二次IPL治疗前(初始治疗后3wk)、第三次IPL治疗前(初始治疗后6wk)、第四次IPL治疗前(初始治疗后9wk)泪液标本,检测泪液中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、白介素-1β(interleukin,IL-1β)、乳铁蛋白(lactoferrin,LF)表达水平,观察角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining,CFS)评分、泪膜破裂时间(break-up time,BUT)、无表面麻醉下的基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test,SⅠt)、眼表疾病指数(ocular surface disease index,OSDI)。观察患者不良反应发生情况。

1.2.4.1泪液中TNF-α、IL-1β、LF表达量检测患者结膜囊内滴入5μL生理盐水,嘱患者闭眼1min后轻度转动眼球,收集患者外眦靠近下眼穹窿部累积的泪液,约5～10μL。置于-80℃保存待测。采用ELISA法检测泪液中TNF-α、IL-1β表达量,采用免疫比浊法检测泪液中LF的表达量。

1.2.4.2OSDI评分共计12道条目,每个条目分5个评分等级(0～4分)。最终评分=总得分×25/答题总数,最终评分范围0～100分,分数越高,干眼症状越严重。SⅠt检测:将Whatman41号滤纸处理为5mm×35mm的细条,用食指将患者眼下睑中央向下牵拉,并嘱患者向上看,将滤纸条前端稍弯折后,置于患者下眼睑外1/3结膜囊内,其余自然垂于眼下面部。嘱患者轻闭眼5min后,取下滤纸条测量泪水浸湿长度。

以提高教师的教学水平和实践技能为目标，强化专业带头人、骨干教师、优秀青年教师的教育培养，建立一支由专业带头人领衔，德才兼备、素质优良、结构合理、专兼结合，具有较强专业理论水平、技术操作能力和创新创业思维的优质师资队伍。

1.2.4.3BUT检查向结膜囊内滴入0.125%荧光素溶液0.01mL(约1滴),嘱患者眨眼数次后保持双目向前平视不动,不再瞬目。在裂隙灯显微镜钴蓝色滤光片下,3mm宽光线回扫视角膜,记录在患者最后一次睁眼瞬间开始至角膜出现第一个黑斑泪膜破损的时间。由同一医师测量3次,取平均值。

1.2.4.4CFS检查BUT检查结束后,使用裂隙灯显微镜(钴蓝色光)下观察角膜上皮染色状态,将角膜范围分为4个象限,将每个象限着色程度分别附0～3分。0分无着色,1分散在点状着色,2分密集未融合着色,3分密集或片状着色,总计0～12分,分数越高表示患者眼表症状越严重,反之越轻。

2 结果

2.1两组患者治疗前一般资料比较两组患者治疗前一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2两组患者治疗前后SⅠt比较两组患者治疗前后SⅠt比较差异有统计学意义(F组间=40.019,P组间<0.001;F时间=1877.080,P时间<0.001;F组间×时间=10.626,P组间×时间<0.001)。治疗前两组患者SⅠt比较差异无统计学意义(P=0.379),治疗3、6、9wk两组患者SⅠt比较差异均有统计学意义(P<0.01),各组内进一步两两比较结果见表2。

表2 两组患者治疗前后SⅠt比较

2.3两组患者治疗前后BUT比较两组患者治疗前后BUT比较差异有统计学意义(F组间=41.432,P组间<0.001;F时间=2727.710,P时间<0.001;F组间×时间=5.994,P组间×时间<0.001)。治疗前两组患者BUT比较差异无统计学意义(P=0.684),治疗3、6、9wk两组患者BUT比较差异均有统计学意义(P<0.05),各组内进一步两两比较结果见表3。

表3 两组患者治疗前后BUT比较

2.4两组患者治疗前后CFS比较两组患者治疗前后CFS比较差异有统计学意义(F组间=3.699,P组间=0.0055;F时间=2192.742,P时间<0.001;F组间×时间=8.563,P组间×时间=0.004)。治疗前两组患者CFS比较差异无统计学意义(P=0.127),治疗3、6、9wk两组患者CFS比较差异均有统计学意义(P<0.05),各组内进一步两两比较结果见表4。

表4 两组患者治疗前后CFS比较 分)

2.5两组患者治疗前后OSDI比较两组患者治疗前后OSDI比较差异有统计学意义(F组间=1001.818,P组间<0.001;F时间=705.725,P时间<0.001;F组间×时间=716.786,P组间×时间<0.001)。治疗前、治疗9wk两组患者OSDI比较差异均无统计学意义(P=0.105、0.280),治疗3、6wk两组患者OSDI比较差异均有统计学意义(P<0.05),各组内进一步两两比较结果见表5。

表5 两组患者治疗前后OSDI比较 分)

2.6两组患者治疗前后泪液中TNF-α比较两组患者治疗前后泪液中TNF-α比较差异有统计学意义(F组间=93.216,P组间<0.001;F时间=53.507,P时间<0.001;F组间×时间=12.815,P组间×时间<0.001),治疗前两组患者泪液中TNF-α比较差异无统计学意义(P=0.230),治疗3、6、9wk两组患者泪液中TNF-α比较差异均有统计学意义(P<0.001),各组内进一步两两比较结果见表6。

表6 两组患者治疗前后泪液中TNF-α比较

表7 两组患者治疗前后泪液中IL-1β比较

2.8两组患者治疗前后泪液中LF比较两组患者治疗前后泪液中LF比较差异有统计学意义(F组间=36.115,P组间<0.001;F时间=138.392,P时间<0.001;F组间×时间=4.708,P组间×时间=0.005),治疗前两组患者泪液中LF比较差异无统计学意义(P=0.589),治疗3、6、9wk两组患者泪液中LF比较差异均有统计学意义(P<0.001),各组内进一步两两比较结果见表8。

表8 两组患者治疗前后泪液中LF比较

2.9治疗前泪液炎症因子与干眼体征的相关性分析治疗前泪液中TNF-α及IL-1β与SⅠt及BUT均呈负相关(P<0.01),与CFS及OSDI均呈正相关(P<0.01);LF与SⅠt及BUT均呈正相关(P<0.01),与CFS及OSDI均呈负相关(P<0.01),见表9。

表9 治疗前泪液炎症因子与干眼体征的相关性分析

2.10两组患者治疗后不良反应发生情况比较末次随访时,研究组不良反应发生率5.78%(34/588)显著低于对照组11.52%(50/434),差异有统计学意义(χ2=10.900,P=0.001),见表10。

表10 两组患者治疗后不良反应发生情况比较 眼(%)

3 讨论

本研究通过回顾性分析511例睑板腺功能异常引发的干眼患者治疗前后的临床资料发现,泪液中炎症因子及乳铁蛋白水平与患者临床症状关系密切。

随着电子产品使用频率的增加,全球范围内干眼患者比例已接近50%[5]。干眼发生后,不仅会造成眼部的不适症状,同时可引发对眼表的不同伤害[6]。MGD是引发指质异常型干眼的主要病因。眼表泪膜主要由内黏蛋白层、中水样层及外脂质层构成,外脂质层与中水样层与外界空气形成内极性与外非极性的平衡,保证三层泪膜的结构稳定,并通过阻止泪液蒸发而保持眼表湿润[7]。MGD患者睑板腺上皮细胞过度角化,导致腺体导管阻塞、腺体管囊性扩张、腺泡萎缩、腺体脱落的依次发生,最后阻塞腺体末端导管,发生腺体脂质分泌异常;泪膜稳定性破坏,眼表泪液高渗引发干眼[8]。与此同时,脂质层中的鞘磷脂在MGD过程中迅速升高,使其代谢产物神经酰胺浓度增加,并通过升高泪膜脂质层的溶解温度,降低泪膜的稳定性;此外还可通过影响细胞的增值、凋亡及炎症过程,影响MGD进展[9]。临床诊断显示,与正常人相比,干眼患者BUT更短、SⅠt更少,而CFS及OSDI分数更高。

另研究表示[10],慢性炎症因子浸润及LF水平降低,与MGD引发的干眼进展密切相关。TNF-α是由巨噬细胞产生的重要炎症因子,可通过诱导炎症细胞分泌IL-1β发挥促炎作用,调控炎症的迁移引发器官的慢性炎症及代谢紊乱;IL-1β可增加间充质细胞和内皮细胞白介素-6及细胞黏附因子的水平,促进干眼进程[11]。LF是主要存在人体外分泌液中的一种糖蛋白,其通过与液体形成稳定凝胶,发挥对泪膜稳定性的促进作用。患者发生干眼可能与LF水平降低有关。本研究结果显示,两组患者泪液TNF-α、IL-1β水平随治疗时间变化逐渐降低,均低于治疗前,且研究组治疗后三个时间点的TNF-α、IL-1β水平均低于对照组,LF水平随治疗时间变化逐渐升高,均高于治疗前,且研究组治疗后三个时间点的LF水平均高于对照组。将治疗前患者症状指标与炎症因子及LF进行双变量相关分析发现,TNF-α及IL-1β水平与SⅠt及BUT呈负相关,与CFS及OSDI呈正相关,而LF与上述结果正好相反。

IPL是多色非相干光源,波长谱500～1200nm。IPL通过热效应使睑板腺内的脂质软化并改善流动性,增加腺体脂质分泌量,维护眼表泪膜稳定结构。此外,IPL可缓解眼周毛细血管扩张、降低腺体周围炎症反应,减少细菌及微生物侵害。研究证实,与其他常规物理疗法相比,IPL可更好地保证睑板腺的完整性,省时且效果更佳[12]。地夸磷索钠(DQS)是尿苷三磷酸的稳定合成衍生物,能激动G蛋白偶联P2Y2受体,调节泪液及黏蛋白表达[13]。DQS通过与P2Y2受体结合,刺激结膜杯状细胞分泌黏蛋白,促进水液流动,改善干眼患者泪液质、量的缺损状态,使泪膜恢复稳定结构。既往动物实验证明[14],3%地夸磷索钠可明显改善糖尿病大鼠泪液分泌量,并减缓浅表点状角膜病变进程。王春等[15]通过临床研究证实,干眼患者连续滴3%地夸磷索钠1mo后,CFS评分减低,BUT及SⅠt测量结果均明显升高,患者的主观感受及客观测量均明显改善。本研究结果显示,与治疗前相比,两组患者治疗3、6、9wk后,干眼症状、泪液中炎症因子及LF水平均逐渐得到改善,而研究组各指标改善情况更为显著;治疗期内,研究组不良反应发生率更低。然而本文仍存在一定的局限性,患者定期治疗后对每日滴眼液的使用次数上并未做长期跟踪随访,尽管以对患者强调其重要性,但不排除受患者依从性影响而降低最终疗效。

综上所述,采用强脉冲光及睑板腺按摩联合地夸磷索钠滴眼液对改善干眼症状、降低泪液炎性浸润具有明显的促进作用,疗效确切且耐受性好,可作为干眼的基础治疗方法。