动脉瘤破裂和动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊治进展

张建民 王勇杰

动脉瘤破裂是导致蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最主要的病因，作为最常见的脑血管病之一，其发病率仅次于脑梗死和高血压性脑出血。据统计，动脉瘤破裂的年平均发生率为1.3%，10、20 和30 年的累计发生率分别为10.5%、23.0%和30.3%[1]。颅内动脉瘤的形成和破裂原因复杂，通常认为是高血压、脂肪堆积、动脉硬化、吸烟等因素造成血管损伤，血流动力学因素对血管分叉部的持续冲击，以及各种遗传、易感因素综合作用的结果[2]。动脉瘤破裂具有极高的致残率和致死率，仅有约1/3 的患者能够保持相对良好的意识状态。一旦发生动脉瘤破裂，患者需通过CT、CT 血管成像（CT angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等明确诊断后尽快接受干预治疗，防止动脉瘤再次破裂。本文就近年来动脉瘤破裂的诊治及出现的新问题、领域内的前沿进展等展开述评。

1 动脉瘤破裂的诊治方法

1.1 开颅夹闭和介入栓塞治疗动脉瘤破裂的疗效比较 破裂的动脉瘤可以通过开颅手术的方式进行夹闭，也可以通过血管内介入手段进行栓塞治疗，关于两者孰优孰劣的问题，一直以来都是各大研究中心争论的焦点。一项长达18 年的随访研究数据表明，介入栓塞治疗后患者10 年存活率（83%）和10 年独立存活概率（0.682）均显著优于手术夹闭组（分别为79%和0.617），但累计再出血发生风险（0.021 6）也远高于手术夹闭组（0.0064）[3]。Spetzler 等[4]的10 年随访数据表明，介入栓塞组和手术夹闭组在改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分＞2 分和手术死亡风险上比较，差异并无统计学意义，但是手术夹闭组的完全闭塞率高达93%，显著高于介入栓塞组（22%）；进一步亚组分析表明，前循环动脉瘤手术夹闭组预后更优，后循环动脉瘤则介入栓塞组预后更优。一项回顾性研究发现，与手术夹闭相比，介入栓塞治疗动脉瘤破裂患者在院死亡率更高（分别为12.4%和8.7%），平均住院日更低（分别为32 和37 d），住院mRS 评分和平均住院开销比较，两组差异无统计学意义[5]。Li 等[6]研究发现，相比手术夹闭组，介入栓塞组住院费用更高，但平均住院日更短，并发症发生率更低，出院后具有更优的mRS 评分。总体而言，两种治疗手段各有利弊，手术夹闭在直视下操作，可及时处理动脉瘤破裂出血的情况，解除动脉瘤占位效应，具有更低的复发率和费用，但是创伤比较大，术中需要对脑组织进行牵拉，术后恢复时间较长；介入栓塞技术无需开颅，患者术后恢复快，更加适合高龄、体质弱、基础疾病多的患者，但缺点在于费用昂贵，复发率相对稍高。临床应根据动脉瘤形态及大小、患者意愿、经济条件、术者和团队擅长等多方面因素进行综合分析，个性化选择合适的治疗方式。

1.2 介入抗血小板治疗的安全性 治疗宽颈复杂动脉瘤时往往需要采用支架辅助弹簧圈栓塞技术，一旦使用支架，则需要进行抗血小板治疗，常规的方法是在术前使用负荷剂量的阿司匹林联合氯吡格雷，常规剂量[4]。因为担心双联抗血小板治疗的安全性，临床在破裂动脉瘤中使用支架辅助技术十分谨慎。Lessne等[7]早期研究发现，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）中使用支架辅助技术，破裂组血栓栓塞的发生率远超未破裂组，其根本原因在于破裂组中抗血小板药物治疗剂量受限。一项单中心回顾性研究分析数据表明，312 例aSAH 介入治疗患者中，出血风险在采用支架或转流装置的双抗组（4%）和单纯使用弹簧圈的对照组（2%）间比较，差异并无统计学意义，但双抗组发生血管痉挛（OR=0.244）和延迟脑缺血（OR=0.056）的风险更低[8]。Hudson 等[9]在另一项单中心回顾研究中发现需放置脑室外引流（external ventricular drainage，EVD）的aSAH，双抗治疗组发生影像学上的出血事件风险更高（OR=4.580），但症状性脑出血的发生率并未增加。因此，在aSAH 急性期采用支架辅助技术，使用双联抗血小板治疗并未增加出血风险，但是在放置EVD 的患者中则要严密监测出血事件的发生。

作为一种静脉使用的新型血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，替罗非班具有起效快、半衰期短等优势，受到了临床医生的广泛关注。目前替罗非班适应证为急性冠脉综合征，而颅内出血和动脉瘤性疾病则被列为使用禁忌。替罗非班使用安全性的研究也时有报道。Limaye 等[10]对19 例接受支架辅助或转流装置治疗aSAH 患者的研究发现，采用替罗非班单药持续静脉输注在行联合EVD 或脑室腹腔分流术时未发生严重的治疗相关的出血事件。使用替罗非班桥接至双联抗血小板药物治疗aSAH，与不使用抗血小板药物治疗的对照组相比，使用替罗非班治疗组血管痉挛发生风险显著降低（OR=0.280），且出血风险并未增加[11]。《中国颅内破裂动脉瘤诊疗指南2021》已将围手术期使用替罗非班列为Ⅱ级推荐[12]。

1.3 血流导向装置和扰流装置在aSAH 治疗中的应用 近年来，血流导向装置和扰流装置在复杂动脉瘤中的应用越来越广泛，前者以Pipeline 密网支架为代表，后者以Luna、Web 支架为代表。一项回顾性研究表明，在SAH 发生4 d 内，单用血流导向装置治疗76 例动脉瘤，围术期采用双联抗血小板治疗，并未发生动脉瘤再出血事件；即刻栓塞率为14.5%，但3～6 个月的完全和次全栓塞率累计高达95.5%，90 d 预后良好（mRS 评分为 0～2 分）比例达81.6%；术后共有5 例死亡，但均与手术操作或再出血无关[13]。既往研究显示，血流导向装置相关的出血并发症发生率为0～7.0%，动脉瘤再出血发生率为0～4.0%，支架内血栓栓塞率为2.2%～10.0%，9～12 个月后动脉瘤完全闭塞率超过80%[14]。Web 支架适用于分叉部复杂动脉瘤，无需抗血小板治疗，其在aSAH 中使用的经验较为缺乏，有报道称使用该装置治疗aSAH 有术中出血等不良事件报道[14]。鉴于血流导向装置在aSAH 急性期治疗具有一定的再出血和缺血并发症风险，其在复杂破裂动脉瘤中的应用仍需慎重，《中国颅内破裂动脉瘤诊疗指南2021》将其列为Ⅲ级推荐[12]。

2 复杂动脉瘤的诊治方法

2.1 复合手术治疗 复合手术就是将开颅手术和介入治疗结合在同一间手术室内完成。复杂动脉瘤的复合手术模式包括部分夹闭后采用介入栓塞、栓塞破口后进行开颅夹闭、血管搭桥后采用介入手段闭塞载瘤动脉瘤、对动脉瘤进行孤立治疗前进行球囊闭塞试验（ballon occlusion test，BOT）、手术夹闭失败后的补救治疗以及临时球囊阻断技术[15]。其中BOT 可有效控制动脉瘤的近端血供，并通过负压抽吸技术实现巨大动脉瘤的瘤体减压，有利于更好地暴露动脉瘤颈和夹闭塑形，控制手术风险，提高手术安全性。同时，动脉瘤夹闭术后实时造影也能够充分明确动脉瘤是否残留、载瘤动脉是否狭窄以及重要穿支血管是否保留完好，更加精准地指导动脉瘤夹调整，提高手术疗效。

2.2 搭桥手术治疗 脑血管搭桥是指采用端端吻合、端侧吻合、侧侧吻合等不同血管吻合技术，必要时借助颞浅动脉、桡动脉、大隐静脉等移植血管，对颅内血流进行改道重建的一种手术方式。脑血管搭桥大体可分为颅外-颅内血管搭桥和颅内-颅内血管搭桥两类，后者又包括血管再植术、血管再吻合术、原位搭桥和插入性移植术[16]。脑血管搭桥手术没有固定的模式，需要根据动脉瘤的部位、形态、分支血管受累情况、载瘤动脉、供体血管情况等进行个性化分析和设计，是目前处理复杂颅内动脉瘤，包括梭形动脉瘤、血栓性动脉瘤、巨大动脉瘤、宽颈动脉瘤、夹层动脉瘤、假性动脉瘤和复发动脉瘤等的终极手段。随着介入技术的不断进步，留给脑血管外科手术医生的动脉瘤也变得越来越复杂，唯有熟练掌握脑血管搭桥技术，才能够从容面对这些难治性动脉瘤。

3 aSAH 的基础研究转化应用进展

aSAH 后脑损伤一直是影响动脉瘤破裂患者预后的重要因素。SAH 能够激发免疫炎症反应，涉及到磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）、TGF-β、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）、Toll 样受体4（Toll like receptor 4，TLR4）/NF-κB、核转录因子2（nuclear transcription factor 2，Nrf2）/抗氧化响应元件（antioxidant response element，ARE）等通路，抑制上述信号通路的激活，有望缓解aSAH 后的继发损伤[17]。发生aSAH 时，细胞凋亡通路被激活，造成血脑屏障破坏和脑水肿。凋亡抑制剂如Z-DEVD-FMK、VX-765、葛根素和恩利卡生等，在动物实验中被证实能够缓解早期脑损伤，具有潜在应用价值[18]。SAH 能够引起过量谷氨酰胺释放，导致皮层去极化、神经炎症、微血栓形成、血管痉挛等，造成神经系统损伤。以谷氨酰胺受体为阻断靶点的药物，包括代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptors，mGluR）、N-甲基-D-天冬氨酸受体（Nmethyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicaci，AMPA）阻断剂，具有潜在的应用前景[19]。但截止目前，这些基础研究在临床转化中的应用鲜有重要进展。此外，SAH 后血块堵塞，毒性溶解产物造成刺激反应，均会导致脑脊液动力学改变；临床上使用组织纤溶酶原激活剂、尿激酶等可加速血凝块的溶解和消散，有助于改善脑脊液循环[20]。

4 疾病诊断相关分组（diagnosis related groups，DRG）背景下的动脉瘤治疗

DRG 核心思想是使用聚类方法将临床过程相似、资源消耗相近的出院病例归为一组，在实际操作中，依据患者的主要诊断和主要手术操作进行分类，在此基础上考虑患者年龄、手术分类、并发症及合并症等情况的影响。DRG 是衡量医疗服务质量效率和进行医保支付的一个重要工具。目前中国正在不断推广DRG 在医保支付中的应用。浙江省是全国最早开展DRG 的试点单位，实施3 年多来，取得了一定成绩，也认识到DRG 对包括动脉瘤治疗等临床工作的影响。对浙江大学医学院附属第二医院脑科中心动脉瘤诊治费用的统计发现，就开颅动脉瘤夹闭手术而言，DRG 支付的额定费用比实际平均医疗费用要高。但对动脉瘤栓塞手术而言，DRG 支付的额定费用与实际平均医疗费用基本持平。而对大动脉瘤或复杂动脉瘤的介入治疗则医院要亏本。这也体现出新背景下动脉瘤治疗的特点，即由于介入材料相对昂贵，栓塞治疗盈余较少，复杂动脉瘤则更加入不敷出；而开颅动脉瘤夹闭术则体现出更大的经济优势，由于材料成本相对低廉，因而能够获得的盈余也更多。

5 小结

介入栓塞损伤小、恢复快，逐渐成为治疗动脉瘤破裂的首选方案。而开颅动脉瘤夹闭同样具有安全性好、复发率低等优势。治疗复杂动脉瘤则需要借助复合手术、脑血管搭桥技术进行处理。DRG 背景下，开颅动脉瘤夹闭体现出更大的经济优势。因此，临床需要根据患者的实际情况，个性化选择治疗方案。动脉瘤破裂出血后，使用支架辅助技术需同期进行抗血小板治疗，其安全性已基本得到证实，但是血流导向和扰流装置在出血急性期是否安全，需要更大样本的研究进行证实。