服用达格列净致尿路感染1例报告

赵玉红　颜蕾　宁思思　史嘉炜　顾婷婷

【摘要】  达格列净是最早引进我国的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT-2i）类药物之一，作为新型口服降糖药，除降低血糖、控制血压、减轻体重外，在延缓肾脏疾病进展及降低慢性心力衰竭住院率及死亡风险等方面也有一定作用，且作为我国第一个获批用于治疗射血分数降低的心力衰竭（reduced ejection fraction of heart failure，HFrEF）的SGLT-2抑制剂类药物，目前已收获良好的临床疗效及经济效益。但因其在我国上市时间较短，关于不良反应及用药安全性仍缺乏大量研究数据支持，从药物研发至其上市使用的整个环节，药物不良反应监测贯穿始终。因此，对于药物不良反应监测及不良事件的报道可为药物安全管理和风险评估提供有力证据。现对上海市长宁区天山中医医院内科收集的1例服用达格列净致尿路感染的病例进行总结，并结合近年最新研究文献展开分析，以期为临床用药提供有价值的参考依据。

【关键词】  达格列净；尿路感染；药物不良反应；病例报告

A case report of urinary tract infection caused by taking Dapagliflozin

Zhao Yuhong， Yan Lei， Ning Sisi， et al. The Changning District Tianshan Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shanghai City，Shanghai    200051

【Abstract】  Dapagliflozin is one of the earliest sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor （SGLT-2i） drugs introduced into my country. As a new oral hypoglycemic drug， in addition to lowering blood sugar and controlling blood pressure， as well as weight loss， it also has a certain role in delaying the progression of kidney disease and reducing the rate of hospitalization and death risk for chronic heart failure. And as the first SGLT2 inhibitor drug approved for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction， it has achieved good clinical efficacy and economic benefits Currently in clinical application. However， due to its short market time in our country， there is currently a lack of a large number of clinical data to confirm its adverse reactions and drug safety. Adverse drug reaction monitoring runs through the entire cycle of drug development and the end use. In the post-marketing monitoring stage， timely reporting of adverse events can provide strong evidence for drug safety management and risk assessment.. A case report of urinary tract infection caused by dapagliflozin collected in our department is summarized， and the analysis is carried out in combination with the latest research literature in recent years， in order to provide a valuable reference for clinical medication.

【Key Words】  Dapagliflozin；Urinary tract infection；Medication side effect；Case report

中图分类号：R961        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）02-0012-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.004

SGLT2抑制劑类药物独立于胰岛素发挥作用，可以作用于肾近端小管，抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2，并在一定程度上抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1，降低了过滤后葡萄糖的再吸收及肾脏的葡萄糖阈值，促进尿中葡萄糖排泄增加，从而降低血糖水平，临床主要在饮食和运动基础上用于治疗成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T₂DM），因为这一过程不依赖于胰岛素抵抗和β细胞功能，所以该药物的低血糖反应较少见，且在疾病的早期晚期均有效。

最新研究结果表明，SGLT2抑制剂可以降低2型糖尿病患者发生慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）的风险[1]。且达格列净作为SGLT2抑制剂的代表药物之一，经过临床试验被证实可以降低CHF患者心血管死亡事件及住院次数[2]。FDA已批准达格列净用于成年射血分数降低的心力衰竭患者（伴或不伴T₂DM），表明，达格列净可能成为除血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNi）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（aldosterone receptor antagonist，ARA）外，新一代治疗CHF的基石和候选药物。有学者研究[3]提出，达格列净对于心血管疾病的临床获益可能与其在降血糖方面的机制相互独立，提示达格列净的心血管保护机制仍值得进一步研究。与此同时，对于慢性心力衰竭患者使用达格列净的临床安全性仍存在部分争议，且尚无规范的临床指南可供医师参考。因此，为明确达格列净心血管获益的确切疗效及更加安全用药提供更有力的证据，现将上海市长宁区天山中医医院内科在临床工作中收集的1例达格列净致尿路感染病例进行分析。

1    病例资料

患者，女，69岁，因“反复胸闷、心悸2年，再发加剧1 d伴尿频、尿急”于2021年6月28日到上海市长宁区天山中医医院门诊。既往2年前曾到复旦大学附属中山医院行冠状动脉造影等检查，诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病”；患者既往高血压病史30余年，糖尿病病史10年余，脑梗死病史2年余。患者无吸烟饮酒史，无药物食物过敏史；否认其他病史或服用其他药物。入院体检：体温（T）：36.4 ℃；脉搏（P）：79次/min；呼吸（R）：19次/min，血压（BP）：128/74 mm Hg，意识清，两肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，律齐，心尖区未及明显病理性杂音。肝脾未触及，全腹部无压痛及反跳痛，双下肢轻度水肿。入院诊断：（1）急性尿路感染；（2）冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能Ⅱ级；（3）原发性高血压；（4）2型糖尿病。

辅助检查：（2020-06-28）心脏超声：左室舒张功能减退，左室射血分数（EF）：46%，颈动脉彩色多普勒超声：左侧颈总动脉斑块形成；下肢动脉彩色多普勒超声：双侧下肢动脉未见明显异常回声。（2020-06-28）肝胆胰脾肾超声：脂肪肝；肝内无回声结构（囊肿可能）；右肾等回声；双肾无回声结构（囊肿可能）。（2020-06-28）胸片：未见明显异常。（2020-06-28）心电图：窦性心律，ST-T改变（V1～V5 ST段下移，T波低平）。（2020-06-28）血液生化：丙氨酸转氨酶 35 U/L；天冬氨酸转氨酶41 U/L；碱性磷酸酶79 U/L；γ-谷氨酰转肽酶26 U/L；葡萄糖6.38 mmol/L；尿素4.04 mmol/L；肌酐96 μmol/L；尿酸371 μmol/L；总胆固醇2.69 mmol/L；甘油三脂1.32 mmol/L；高密度脂蛋白胆固醇0.96 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇1.32 mmol/L；钾4.23 mmol/L；钠 147.0mmol/L；氯102 mmol/L；钙2.24 mmol/L；磷1.21 mmol/L；二氧化碳结合力20.3 mmol/L；糖化血红蛋白6.5%；乳酸脱氢酶79 U/L；肌酸激酶83 U/L，肌酸激酶同工酶1.94 ng/mL；肌红蛋白59 ng/mL；肌钙蛋白I 0.02 ng/mL。

（2020-06-28）尿常规：酸碱度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿胆原（URO）阴性； 隐血（BLD）+++；白细胞（WBC）+++； 尿蛋白（PRO）±；尿糖（GLU）阴性（-）；胆红素（BIL）阴性（-）；酮体（KET）阴性（-）；尿红细胞（RBC）641 p/μL；尿白细胞（WBC）1 024 p/μL；尿液颜色（GOL）黄色。

（2020-07-08）尿常规：酸碱度（pH）6.0；尿比重（SG）1.016；尿胆原（URO）阴性；隐血（BLD）阴性；白细胞（WBC）阴性；尿蛋白（PRO）-；尿糖（GLU）阴性（-）；胆红素（BIL）阴性（-）；酮体（KET）阴性（-） ；尿红细胞（RBC）4 p/μL；尿白细胞（WBC）3 p/μL；尿液颜色（GOL）黄色。

治疗经过：患者常规口服药物：控制心室率、利尿、减轻心脏负荷（倍他乐克12.5 mg Bid、螺内酯20 mg qd、速尿20 mg qd）；控制血压、抑制心室重构（沙库巴曲缬沙坦50 mg Bid）；抗血小板聚集（拜阿司匹林100 mg qd）；调血脂、稳定斑块（阿托伐他汀20 mg qd）；控制血糖（拜糖平50 mg Tid）。患者自诉因反复心力衰竭加重3 d，自行口服达格列净（阿斯利康制药有限公司；规格：10 mg；批号不详）5 mg po qd，3 d后出现尿频、尿急，到该院诊治查尿常规（2020-06-28）示：白细胞（WBC）+++；尿白细胞（WBC）1 024 p/μL，提示尿路感染，考虑达格列净药物不良反应所致。立即予以停用达格列净，嘱患者适当多饮水，勤排小便，保持外阴清洁，3 d后患者自觉尿频尿急等尿路刺激症状减轻，后逐渐好转，10 d后复查尿常规提示阴性，出院后随访尿常规均正常，患者此后无尿频尿急等不适症状。

2    讨论

2.1    达格列净的心血管保护机制    T₂DM已被认为是死亡的独立预测因素，同时也是HFrEF和射血分数保留型心力衰竭（preserved ejection fraction of heart failure，HFpEF）等心血管疾病的危险因素之一[4]。心力衰竭的特征之一是心脏体液负荷加重，血管容量增加，而射血分数降低型心力衰竭因血管充盈不足，以往的利尿减负治疗对病情改善不利[5]。新型的SGLT2抑制剂可直接作用于肾脏近曲小管，通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白，不仅可以降低葡萄糖再吸收，又能间接调节水钠平衡，其作用机制强调渗透性利尿，所以此过程在减轻心脏负荷的同时对于血容量及动脉充盈的影响较小[6]。射血分数降低型心力衰竭患者临床表现通常为左室舒张末期压力增高及呼吸困难，其主要原因为心肌组织结构及心肌细胞不同程度的改变，心肌组织病理学提示存在心肌细胞代偿性肥大、纤维化和炎性浸润[7]，而最新研究越来越倾向于慢性炎症刺激或代谢紊乱导致的心外膜脂肪组织炎症的病理学说，即HFrEF发病的关键病理因素为心外膜脂肪组织的长期聚集性炎性浸润反应。而达格列净作为治疗2型糖尿病药物，临床已证实其可通过减少患者内脏组织及皮下组织脂肪含量来减轻体质量；基于此，科研人员经过进一步基础和临床研究发现达格列净也可以减少心外膜脂肪组织增生，从而阻断脂肪组织炎性反应[8-10]。除此之外，达格列净在改善血管弹性，拮抗动脉粥样硬化进展，修复微血管病变，延缓心肌重构及抑制氧化应激反应等方面亦有显著效果[11-12]。达格列净因其潜在心血管保护效应，成为继降糖药物后的新一代治疗心力衰竭的要药。但因其在心血管领域使用时间较短，关于临床不良反应的案例报道尚不足以让更多的临床医师参考。

2.2    SGLT2抑制剂类药物的尿路感染风险    目前已知达格列净的临床重要不良反应[13]有低血压、糖尿病酮症酸中毒、急性肾损伤和肾功能损害、尿脓毒症和肾盂肾炎、与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、膀胱癌等，此外，肌肉萎缩症、急性胰腺炎、高钾血症等新的不良反应也相继被报道[14]。本例冠心病患者未合并糖尿病，服用达格列净后出现上述症状，经短暂停药后临床症状及化验指标基本改善，在无其他药物调整条件下患者病情平稳，因此不考虑患者尿路感染与其病情进展有关联，综合分析为SGLT2抑制剂类药物的不良反应所致，这也是此类药物临床使用常被终止或间断的原因之一[15]。2015年，美国食品和药物监督管理局修订了关于SGLT2抑制剂增加严重尿路感染发生概率的警告，起因为药品上市后使用此类药物的患者出现脓毒血症伴尿路感染和肾盂肾炎的不良事件报道逐年增加，其中尿路感染在糖尿病患者中发生的频率和严重程度更高[16]，因此对于糖尿病患者来说，增加此类感染风险的降糖药物可能会使患者更易中止治疗和血糖控制不良。此外，尿路感染和肾盂肾炎亦是增加死亡风险的相关因素之一，因此，有反复尿路感染史的患者更要慎用此类药物[17]。

有学者[18]通过临床研究发现服用达格列净的糖尿病患者出现低血糖的概率虽低于安慰剂组，但其生殖系统感染的发生率高于安慰剂组，这也证实达格列净的临床使用安全性良好，但仍需关注药物不良反应中泌尿生殖系统感染等问题。陈琪莹等[19]通过美国食品药品监督管理局不良事件呈报系统（FDA adverse events reporting system，FAERS）对SGLT2抑制剂（卡格列净、达格列净、恩格列净）的不良反应进行分析，结果发现，在低血压及糖尿病酮症酸中毒方面，达格列净所致不良反应发生风险均低于恩格列净及卡格列净；在急性肾损伤及生殖器感染方面，达格列净的安全性高于卡格列净；而在尿路感染方面，卡格列净与恩格列净安全性较达格列净更高。但需要注意的是，上述报告所纳入研究的随访周期及随访人群的基础疾病诊断等不尽相同，所以结果尚供参考，由此判断，SGLT2抑制剂在临床使用中需结合患者自身情况慎重选择。

2.3    达格列净所致尿路感染机制    一些临床试验[20]数据表明，达格列净引发的多数尿路感染为轻度或中度，患者尿液中检出的微生物菌种主要以金黄色葡萄球菌、粪肠球菌等革兰阳性菌和大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌为主，尿液中葡萄糖浓度增加时，大肠埃希菌生长速率亦加快，而当尿液中葡萄糖浓度非常高时，大肠埃希菌生长速率反而下降，且女性尿路感染的发生率高于男性，这可能与达格列净类药物促进尿糖排泄有关。尿路中高糖状态不仅可抑制机体抵御微生物的能力，而且可促进微生物的上皮细胞黏附力，进而为泌尿系统的微生物繁殖提供了有利条件。另外，高血糖状态会削弱免疫系统，导致口腔鹅口疮、皮肤疖病、脂膜炎等感染性疾病，且男性与女性的自身解剖结构不同也是导致这一结果的可能因素。本例患者为老年女性，自身免疫力下降，所以易感风险较高。药效动力学研究表明，达格列净在24 h尿液中累积的葡萄糖排泄量与服用剂量相关，而卡格列净或恩格列净则未证实这一点。此外，家族性肾性糖尿病（一种血糖正常但被鉴定为糖尿病的综合征）患者较少发生尿路感染，所以糖尿在2型糖尿病患者生殖器感染和尿路感染风险增加中具体扮演何种角色尚不清楚。

达格列净的临床常规剂量为5 mg或10 mg，一项系统评价2型糖尿病患者服用达格列净后出现泌尿生殖系统感染相关风险的Meta分析[18]结果表明：达格列净5 mg的日常剂量与10 mg剂量发生泌尿生殖系统感染的风险差异无统计学意义（P>0.05），同样的结果也在Johnsson及陈添玉的研究中出现。而另一项关于达格列净治疗2型糖尿病的远期不良反应的Meta分析结果表明：每日剂量不大于5 mg（2.5 mg或5 mg）并不增加远期肾功能下降和泌尿系统感染的发生率，而每日服用10 mg远期肾功能下降和泌尿系统感染的发生率显著升高。Dandan Li等进行的一项关于SGLT2抑制剂不良反应Meta分析结果提示：所有剂量卡格列净、达格列净和恩格列净的生殖器感染风险均显著高于安慰劑和其他治疗药物，而其中10 mg的达格列净可能导致比安慰剂和其他药物治疗更高的尿路感染风险。此外，达格列净似乎与尿路感染和生殖器感染的风险存在剂量依赖关系。根据ORs和SUCRA排名，较高剂量的达格列净较低剂量的达格列净与更多的尿路感染和生殖器感染事件相关。综合以上各种观点，可以看出达格列净所致的泌尿系统感染是否呈现药物剂量依赖性尚无定论，且对于远期疗效及安全性追踪也缺乏临床大样本研究。此外，达格列净降低血糖水平亦与其增加尿路感染的不良事件存在一定作用冲突，因此，还需要更多临床观察数据统计支持。

本文通过对该病例报道，提醒临床医生在初次使用SGLT2抑制剂类药物时，要熟知其使用指南及用药说明，对尿路感染的风险人群（包括低风险人群，如男性患者）进行密切监测，根据患者泌尿生殖系统感染风险的高低合理选择SGLT2抑制剂药物治疗，若选择长期使用应首先权衡利弊。对药物不良反应提前预防及正确处理，临床若考虑泌尿系感染不良反应者应及时监测尿常规及血液指标变化，强化疾病宣教，避免严重不良反应的发生。对于绝大多数患者而言，目前使用达格列净是安全有效的，副作用相对较少，但关于其不良反应的大量临床试验及药物相互作用的研究应该被给予更多关注。

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（收稿日期：2022-10-12）