脂蛋白脂肪酶基因突变致高甘油三酯血症性急性胰腺炎1例临床分析

唐文轩，吕晓雪，杨静

山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）消化内科，济南250014

急性胰腺炎（AP）是临床常见的消化系统急症之一，其常见病因除胆道疾病外，还包括过量饮酒、高脂血症等。近年来，随着居民生活水平不断提高，高脂血症的患病率越来越高，高脂血症已成为我国继胆结石后AP的第二大常见病因，特别是高甘油三酯血症（HTG）［1］。高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）因诱因隐匿、淀粉酶升高不明显等在早期极易被误诊，加之病情进展迅速、合并症多、有重症化倾向等，给临床救治带来一定困难。HTG是一种因脂质产生增多或代谢减少所致的疾病，具有一定的家族遗传倾向。有研究报道，大多数严重HTG患者存在继发因素的同时伴有家族性HTG［2］。脂蛋白脂肪酶（LPL）是TG代谢过程中的关键酶，具有水解TG和介导脂蛋白摄取双重作用。LPL基因突变可导致严重的HTG和乳糜微粒血症，进而导致HTG-AP发生。迄今为止，在人类基因突变数据库中，导致HTG-AP的LPL基因突变的位点超过100个［3］。2021年11月，本院收治1例LPL基因突变致HTG-AP患者，现对该病例的诱发因素、临床表现、基因突变位点以及诊治情况进行回顾性分析。

1.例资料

患者女，27岁，因“上腹痛伴恶心、呕吐1 d”于2021年11月4日以“急性胰腺炎”收入院。患者入院前1 d暴饮暴食后出现中上腹持续性绞痛，呈阵发性加重并向腰背部放射，平卧位时腹痛加重，弯腰屈膝位时腹痛减轻；同时伴恶心，呕吐3次，呕吐物为胃内容物。既往异位妊娠1个月余，予口服甲氨蝶呤治疗，无其他基础疾病。

门诊急查（发病约15 h）血淀粉酶342.4 U/L、血脂肪酶3 132.0 U/L、白细胞计数15.41 × 109/L、中性粒细胞计数14.30 × 109/L。腹部CT平扫示，胰腺体尾部饱满，密度不均，周围脂肪间隙模糊，可见片絮状、条絮状增高影，周围渗出明显，符合胰腺炎并周围渗出表现。体格检查：强迫体位；双肺呼吸音低，可闻及湿性啰音；腹部膨隆，腹肌略紧张，中上腹压痛和反跳痛，Murphy's征阴性，肠鸣音减弱。入院后立即予中高流量吸氧、液体复苏、醋酸奥曲肽抑制胰液分泌、乌司他丁抑制胰蛋白酶活性、持续胰岛素泵入快速降脂、抗感染以及营养支持等对症治疗。

入院后3 h（发病约18 h）病情进展迅速，出现胸闷、憋喘，体温38.0 ℃、心率116次/分、呼吸36次/分、血氧饱和度88%。根据患者临床表现，考虑诊断重症急性胰腺炎（SAP）。静脉采血可见乳糜血，白细胞计数13.27 × 109/L、中性粒细胞计数12.47 × 109/L、降钙素原0.202 ng/mL、C反应蛋白166 mg/L、IL-6 47.62 pg/mL；TG 63.66 mmol/L，TC 22.25 mmol/L，血淀粉酶259.0 U/L，血脂肪酶544.60 U/L；血气分析示，pH 7.3、乳酸1.5 mmol/L、血钙危急值1.34 mmol/L；腹部CT平扫示，胰周渗出较前增大，腹腔积液，左侧肾前筋膜增厚；胸部CT可见，胸腔积液，左侧为著，左侧肺组织膨胀不良；改良Marshall评分3分，改良CT严重指数评分8分。考虑诊断急性重症HTG-AP，同时合并急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、急性胰周液体积聚等严重并发症。在前述治疗基础上，予血浆置换3次、人工肝血液净化3次。考虑患者为青年女性，胃肠动力可耐受，尽早予鼻肠管置入短肽型肠内营养剂，同时调节肠道菌群。入院17 d，复查TG、TC、血钙、C反应蛋白等基本恢复正常；腹部CT平扫示，胰周渗出明显好转；胸部CT可见，双肺炎症和胸腔积液基本消失。患者病情明显好转，遂出院。出院后规律服用非诺贝特200 mg/d。发病5周后返院复查腹部CT，可见胰腺假性囊肿，无明显自觉症状，未予特殊处理；后多次返院复查腹部CT，可见假性囊肿明显吸收好转。随访1年未复发。后因妊娠自行停用非诺贝特，于发病16个月TG升高至4.8 mmol/L。建议患者控制饮食，改善生活习惯，继续动态监测TG，必要时应用ω-3脂肪酸调节血脂。

患者为青年女性，有甲氨蝶呤治疗史，BMI 24.84 kg/m2，无酗酒史及糖尿病史，但TG达到63.66 mmol/L，病情严重且进展迅速。考虑患者可能存在原发性HTG。经患者及其家属同意，对患者及其一级亲属进行家系调查。该家系两代3人，均为山东省原住居民，汉族，仅发现1例LPL基因突变致HTG-AP患者。经DNA测序发现，该患者LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=） 存在杂合突变（见表1）；其父母上述两个位点均未见异常。考虑该患者LPL基因突变为后天突变。

表1.TG-AP患者LPL基因突变检测结果

2.论

AP是一种胰腺急性炎症和组织学上腺泡细胞破坏为特征的疾病，是临床常见的消化系统急症之一，常常由局部发展累及全身器官及系统，进而发展成为SAP［4］。AP的常见病因有胆道疾病、过量饮酒、高酯血症等。近年来，随着居民生活水平不断提高，高脂血症的患病率越来越高，高脂血症已成为我国继胆结石后AP的第二大常见病因，特别是HTG［1］。有研究报道，当TG＞11.3 mmol/L时，HTG-AP的发生风险约为5%；当TG＞22.6 mmol/L时，HTG-AP的发生风险为10%～20%［5］。北京协和医院的一项回顾性队列研究分析了2001年—2016年475例中重度和重度AP患者，其中108例由HTG所致，研究期间HTG-AP占比从14.3%逐步上升至35.5%，而胆源性胰腺炎占比逐年下降［6］。LIN等［7］研究报道，福建省立医院10年间诊断的AP患者中，HTG-AP的发病率增长了约2.6倍。目前，普遍认为HTG-AP的发病机制与以下因素有关：胰腺微循环障碍及钙超载，蛋白激酶C活化导致胰腺细胞损伤，炎症递质释放增多引起瀑布样级联反应，以及包括LPL、囊性纤维化跨膜传导调节因子等基因突变在内的遗传因素［4］。

LPL是由脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞等实质细胞合成的一种酶，是TG代谢过程中的关键酶，具有水解TG和介导脂蛋白摄取双重作用。人类LPL基因定位于染色体8p22，长约35 kb，由10个外显子和9个内含子组成。LPL基因缺陷导致的Ⅰ型高脂蛋白血症，又称家族性高乳糜微粒血症，为常染色体隐性遗传病，其主要表现为血浆乳糜微粒增加、TG水平升高。迄今为止，在人类基因突变数据库中，导致HTG-AP的LPL基因突变的位点超过100个［3］。HTG-AP好发于中青年男性，而本例患者不属于高危人群，入院时存在严重的HTG，结合患者临床表现和发病特点，考虑存在家族性或遗传相关脂蛋白代谢异常，怀疑LPL基因突变所致HTG-AP，遂行基因组测序，结果发现LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C、c.900G＞A；p.（Gly300=）存在杂合突变。其中，LPL：（NM_000237.2）：c.89-1G＞C杂合突变的致病性已有文献报道［8］，但目前鲜见LPL：（NM_000237.2）：c.900G＞A；p.（Gly300=）位点突变的致病性报道。

本例患者成年发病，其父母均未见LPL基因相关位点突变，但该患者曾有甲氨蝶呤治疗史，考虑LPL基因突变可能与甲氨蝶呤诱导有关。甲氨蝶呤可通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶而阻断DNA合成，主要用于治疗某些恶性肿瘤（如结直肠癌、胃癌、乳腺癌）和自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、银屑病关节炎）。但长期大量使用甲氨蝶呤可引起骨髓抑制、胃肠道反应以及肝肾功能损害等不良反应［9］。尽管已有研究报道，甲氨蝶呤具有胰腺毒性，可引起胰腺水肿、炎症甚至急性坏死性胰腺炎［10］。但鲜有甲氨蝶呤与LPL基因突变有直接关联的报道。

HTG既是HTG-AP的病因，又是导致HTG-AP病情难以控制甚至加重的诱因。因此，将血清TG快速降至5.65 mmol/L以下是有效治疗HTG-AP的关键［4］。临床常规使用贝特类调脂药物、肝素或低分子量肝素、持续胰岛素静脉泵入以及血液净化，其中血浆置换降低TG的效果更明显，若条件允许可优先选择血浆置换联合血浆吸附［4］。胰岛素具有抗炎、保护血管内皮、减少脂质浸润等作用，低分子量肝素具有抗凝、抗炎、维持内皮细胞完整性等作用，二者在HTG-AP病因治疗中具有协同增效作用，其降低TG的效果不劣于血浆置换，并且易于开展，已经被推广应用［4，11］。因此，除常规对症治疗外，我们对该患者予血浆置换联合胰岛素、低分子量肝素治疗，不仅能快速降低TG，还能减轻炎症反应、缩短临床症状持续时间，从而改善预后。同时，早期肠内营养有助于恢复胃肠蠕动，减少细菌易位、促进腹腔积液吸收，并能降低腹内压。有研究发现，谷氨酰胺能够增强肠道黏膜屏障，提高免疫系统功能［12-14］。我们在该患者入院第8天予鼻肠管置入短肽型肠内营养剂，同时予谷氨酰胺制剂、益生菌治疗，患者腹痛症状无加重，后续复查发现营养状况明显改善。

综上所述，本例HTG-AP患者为青年女性，因暴饮暴食急性起病且病情进展迅速，临床表现为中上腹持续性绞痛，呈阵发性加重并向腰背部放射，同时合并急性呼吸窘迫综合征、全身炎症反应综合征、急性胰周液体积聚等严重并发症；LPL：NM_000237.2：c.89-1G＞C、LPL：NM_000237.2：c.900G＞A；p.（Gly300=）杂合突变导致HTG-AP发病，该基因突变可能与甲氨蝶呤诱导有关；在常规治疗基础上，予血浆置换、人工肝血液净化治疗，患者病情明显好转，随访1年未复发。